专利名称：：地红霉素肠溶颗粒及制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物制剂及其制备工艺，本发明特别涉及一种地红霉素肠溶颗粒及制备工艺。
背景技术：
：地红霉素为大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成。其活性作用谱与红霉素、克拉霉素、阿齐霉素以及一些有显著抗菌作用的大环内酯类药物的作用谱相类似，它在体内对空肠弯曲菌的作用强于红霉素、克拉霉素和阿齐霉素，对于大多数微器官的副作用却低于红霉素、克拉霉素和阿齐霉素。地红霉素在药动学方面提供的数据表明其单剂量给药的优势在于可以提高和延长其在组织中的血药浓度，如今已有片剂、胶囊剂、颗粒剂等产品进入市场，然而对于地红霉素的应用还存在许多缺陷，有待进一步研究。
发明内容本发明目的在于公开一种地红霉素肠溶颗粒，本发明的另一个目的在于公开该肠溶颗粒的制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现:本发明肠溶颗粒的原料组成为微晶纤维素4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉本发明肠溶颗粒的原料组成优选为:微晶纤维素200-300重量份300-700重量份150-250重量份400-500重量份5-15重量份30-70重量份。250重量份500重量份4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉本发明肠溶颗粒的原料组成优选为地红霉素微晶纤维素4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉本发明肠溶颗粒的原料组成优选为200重量份300重量份IO重量份50重量份。290重量份320重量份160重量份480重量份14重量份210重量份680重量份240重量份420重量份6重量份65重量份。微晶纤维素4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉其中，尤特奇L30D-55为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，固含量为30%。本发明肠溶颗粒的制备方法包括如下步骤取地红霉素200-300重量份，粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素300-700重量份，置转动造粒机内，喷3-5%羟丙甲纤维素溶液75-125重量份，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70土5'C烘干1-3小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷3-5%羟丙甲纤维素溶液75-125重量份，整粒，于45士5'C条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55400-500重量份、滑石粉30-70重量份和柠檬酸三乙酯5-15重量份配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于354(TC条件下放置10-20小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。本发明肠溶颗粒的制备方法优选如下步骤取地红霉素250重量份，粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素500重量份，置转动造粒机内，喷4%羟丙甲纤维素溶液100重量份，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70土5'C烘干2小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷4%羟丙甲纤维素溶液100重量份，整粒，于45士5-C条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55300重量份、滑石粉50重量份和拧檬酸三乙酯10重量份配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于3540。C条件下放置16小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。本发明地红霉素肠溶颗粒采用转动制粒机(亦称离心制粒机)制备，在粉末性物料中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子，本工艺与传统工艺相比较工序少、省时、操作方便、可控性好，所得颗粒圆整、密实，同时还可以在同一设备中实现颗粒的包衣等操作，而且得到的本发明地红霉素肠溶颗粒样品质量稳定，释放性质可以达到《中国药典》(2000年版)的有关规定和临床用药品标准。下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例1本发明地红霉素肠溶颗粒处方工艺的筛选实验以所得1630目的未包衣颗粒的百分收率为指标，对颗粒的成型性进行考察；还主要考察了母核用量(在处方中微晶纤维素的重量表示)和黏合剂浓度对药物颗粒收率的影响；还测定了包肠溶衣后颗粒剂中药物的释放度，试验中以未包衣颗粒收率和肠溶颗粒的释放度为指标进行了处方筛选。根据经验，将黏合剂羟丙甲纤维素的浓度设定为3%、4%、5%，母核用量为每1000袋250g、500g、1000g，药物的释放采用中国药典(2000版)附录XD第二法(一)法进行测定，结果见表l。表l地红霉素肠溶颗粒处方工艺筛选试验总结(1000包处方)项目处方号未包衣颗粒处方组成试验结果地红霉素(g)微晶纤维素(g)黏合剂浓度(％)颗粒收率(％)磷酸缓冲液(pH6.8)中的释放度％12502503%85.189.022502504%88.587.632502505%85.492.142505003%97.091.452505004%97.791.362505005%95.193.0725010003%96.889.5825010004%98.090.7925010005%95.688.9处方筛选试验结果表明黏合剂浓度和微晶纤维素用量(母核用量)对颗粒的收率有显著的影响，在相同的黏合剂浓度下，微晶纤维素用量增大颗粒的收率提高，黏合剂浓度过大或过小，均对提高颗粒收率不利浓度过小容易产生大量的细粉，颗粒松散易碎；相反浓度过大，黏性大，容易出现较大粒子和聚团结块现象而降低收率。从药物在盐酸溶液(O.1M)中的释放度和磷酸缓冲液(pH6.8)中的释放度数据，可以看出试验中9个处方的药物释放度差别不大，但表明本发明地红霉素肠溶颗粒的释放度均为90%左右，达到良好的药效作用。最终经比较和综合考虑，选定5号处方为最佳处方，微晶纤维素和药物的比例为1:0.5，黏合剂的浓度为4%。实验例2本发明地红霉素肠溶颗粒原料组成配比实验1、光照试验取地红霉素肠溶颗粒适量，装在培养皿中，暴露于4500土500LX的强光下进行试验，分别于第O、5、IO天取样测定，结果见表2-7;2、高温试验取地红霉素肠溶颗粒适量，装在培养皿中，于6(TC的恒温箱中进行试验。分别于第O、5、IO天取样测定，结果见表2-7;3、高湿试验取地红霉素肠溶颗粒适量，装在培养皿中，于相对湿度90±5%的恒湿箱中进行试验。分别于第O、5、IO天取样测定，结果见表2-7;处方一地红霉素l份微晶纤维素1份3%羟丙甲纤维素溶液0.5份尤特奇L30D-551份柠檬酸三乙酯滑石粉0.03份0.l份表2处方一的实验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>处方三地红霉素微晶纤维素4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉l份1.5份0.7份1.2份0.04份0.15份表4处方三的实验数据表Jt存时间(天)外观性状粒度(%)含量(%)释放度(％)酸液缓冲液有关物质(％)9-S总量0不光滑、完整2.6893.782.3894.520.342.33光照5不光滑、完整2.8193.642.4394.420.402.5210不光滑、完整2.7693.582.5193.670.432.87高温5不光滑、完整2.6393.672.3493.870.492.6710不光滑、完整2.5293.462.5793.450.512.71高湿5不光滑、完整2.5793.512.4893.880.472.7410不光滑、完整2.7793.422.3993.630.492.86地红霉素l份微晶纤维素2份4%羟丙甲纤维素溶液0.8份尤特奇L30D-551.2份柠檬酸三乙酯0.04份滑石粉0.2份表5处方四的实验数据表贮存时间(天)外观性状粒度(%)含量(%)释放度(％)酸液缓冲液有关物质(％)9-S总量0光滑、完整2.7294.652.6593.160.352.40光照5光滑、完整2.8493.892.7493.450.422.3610光滑、完整2.6593.682.8093.280.512.47高温5光滑、完整2.6393.792.8993.420.482.5010光滑、完整2.7893.482.6693.530.482.71高湿5光滑、完整2.8693.812.7393.440.432.5410光滑、完整2.7593.722.6993.370.502.69处方五地红霉素l份微晶纤维素.2.5份5%羟丙甲纤维素溶液0.9份尤特奇L30D-551.5份柠檬酸三乙酯0.05份滑石粉0.25份表6处方五的实验数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上试验结果表明处方四中各项检査外观性状、粒度、释放度、有关物质、含量均符合规定，因此处方四为最佳处方。实验例3地红霉素肠溶颗粒的制备工艺稳定性实验按实验例2中处方四进行三批放大，并对未包衣颗粒的收率进行测定，测定的结果见下表8,包衣后三批样品在盐酸溶液(O.lmol/L)和磷酸缓冲液(pH6.8)测定结果见表8，从表8中我们可以看出地红霉素肠溶颗粒的制备工艺比较稳定。表8三批样品的测定结果批号颗粒收率(％)盐酸溶液(O.lmol/L)磷酸缓冲液(P朋.8)03060397.51.9890.9903060498.12.0489.6503060597.92.6890.70从表8中的试验数据可以看出，地红霉素肠溶颗粒三批样品药物释放性质稳定，可以达到《中国药典》(2000年版)的有关规定和临床用药品标准。实验例4地红霉素肠溶颗粒稳定性研究实验本发明地红霉素肠溶颗粒稳定性试验系根据关于新药稳定性考察要求进行的，主要考察性状(包括产品颜色、状态等)、粒度、释放度、含量、有关物质、微生物限度等。实验内容加速试验，室温留样试验。实验样品地红霉素肠溶颗粒由沈阳生物工程中心提供，批号030603，030604，030605。1、加速试验方法将本发明030603，030604，030605批样品模拟上市包装条件(采用复合膜包装，外加玻璃卡纸盒)，置于温度40土2X:、相对湿度75%±5%的恒温箱内放置6个月，于第l、2、3、6月取样检査，结果见表9:表9加速试验结果批号贮存时间(月)外观性状粒度含量释放度(％)水分有关物质(％)微生物(%)(%)酸液缓冲液(％)9-S总量限度03060301236光滑^整2.6100.81.9890.993.670.351.72合格光滑完整2.6100.62.3390.333.700.321.84合格光滑完整2.3100.62.2889.743.760.342.22合格光滑完整2.7100.31.9889.483.710.092.42合格光滑完整2.5100.32.3490.403.680.272.56合格03060401236光滑完整2.498.822.0489.653.710.351.74合格光滑完整3.098.801.9290.273.740.331.80合格光滑完整2.598.522.5190.903.640.332.18合格光滑完整2.898.191.9890.003.770.082.13合格光滑完整2.798.122.390.053.760.252.32合格0306050236光滑完整2.799.742.6890.703.600.321.80合格光滑完整2.699.582.2290.973.710.331.83合格光滑完整2.699.412.5190.203.670.322.20合格光滑完整2.499.241.8089.423.640.082.27合格光滑完整2.599.162.1090.523.680.242.29合格结果表明本发明的三批样品各项指标无明显变化。2、室温留样试验方法将本发明030603，030604，030605批样品模拟上市包装(采用复合膜包装，外加玻璃卡纸盒)，在温度25土2-C、相对湿度60%±10%的条件下放置六个月，分别于3、6个月取样检査，结果见表10:表10室温留样试验结果批号贮存时外观性状粒度含量释放度(％)水分有关物质(％)微生物间(月)(%)(%)酸液缓冲液(％)9-S总量限度0光滑完整2.6100.81.9890.993.670.351.72合格0306033光滑完整2.5鳳72.4489.423.670.291.81合格6光滑完整2.4100.82.1090.633.730.321.88合格0光滑完整2.498.822.0489.653.710.351.74合格0306043光滑完整2.898.852.0490.703.730.341.78合格6光滑完整2.698.742.6290.403.690.341.94合格0光滑完整2.799.742.6890.703.600.321.80合格0306053光滑完整2.699.683.6190.583.730.321.74合格6光滑完整2.799.621.8790.053.720.341.79合格结果表明本发明的三批样品未见明显质量改变。下述实施例均能实现上述实验例的效果。具体实施例方式实施例l:本发明地红霉素肠溶颗粒的制备地红霉素250g微晶纤维素500g4%羟丙甲纤维素溶液'200g尤特奇L30D-55300g柠檬酸三乙酯10g滑石粉50g取地红霉素250g，粉碎成100目，备用；取IOO目微晶纤维素500g，置转动造粒机内，喷4%羟丙甲纤维素溶液100g，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min，喷液泵转速为4050rpm，供粉速度为1545rpm，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70士5'C烘干2小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷4%羟丙甲纤维素溶液lOOg，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min，喷液泵转速为4050rpm,供粉速度为1545rpm，整粒，于45土5。C条件下干燥2.53h,得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55300g、滑石粉50g和柠檬酸三乙酯10g配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min,喷液泵转速为4050rpm，供粉速度为1545rpm，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于354CTC条件下放置16小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。实施例2:本发明地红霉素肠溶颗粒的制备地红霉素290g微晶纤维素320g4%羟丙甲纤维素溶液160g尤特奇L30D-55480g柠檬酸三乙酯14g滑石粉35g取地红霉素290g，粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素320g，置转动造粒机内，喷4y。羟丙甲纤维素溶液80g，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min,喷液泵转速为4050rpm，供粉速度为1545rpm，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70士5。C烘干2小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷4%羟丙甲纤维素溶液80g，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min，喷液泵转速为4050rpm,供粉速度为1545rpm，整粒，于45士5。C条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55480g、滑石粉35g和柠檬酸三乙酯14g配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min，喷液泵转速为4050rpm，供粉速度为1545rpm，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于354(TC条件下放置16小时,使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。实施例3:本发明地红霉素肠溶颗粒的制备地红霉素210g微晶纤维素680g4%羟丙甲纤维素溶液240g尤特奇L30D-55420g柠檬酸三乙酯6g滑石粉65g取地红霉素210g,粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素680g，置转动造粒机内，喷4%羟丙甲纤维素溶液120g，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min，喷液泵转速为4050rpm，供粉速度为1545rpm，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70士5'C烘干2小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷4%羟丙甲纤维素溶液120g,主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min，喷液泵转速为4050rpm，供粉速度为1545rpm，整粒，于45土5。C条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55420g、滑石粉65g和柠檬酸三乙酯6g配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，主机转速为180210转/分钟，鼓风流量为25X20L/min，喷气流量为1825L/min,喷液泵转速为4050rpm，供粉速度为1545rpm，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于3540。C条件下放置16小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。权利要求1、一种地红霉素肠溶颗粒，其特征在于该肠溶颗粒的原料组成为地红霉素200-300重量份微晶纤维素300-700重量份4％羟丙甲纤维素溶液150-250重量份尤特奇L30D-55400-500重量份柠檬酸三乙酯5-15重量份滑石粉30-70重量份。2、如权利要求l所述的地红霉素肠溶颗粒，其特征在于该肠溶颗粒的原料组成为地红霉素微晶纤维素4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉3、如权利要求i所述的地红;料组成为地红霉素微晶纤维素4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉4、如权利要求l所述的地红;料组成为地红霉素微晶纤维素250重]500重〕200重j300重〕t份t份t份t份10重量份50重量份。〖素肠溶颗粒，其特征在于该肠溶颗粒的原290重量份320重量份160重量份480重量份14重量份35重量份。;素肠溶颗粒，其特征在于该肠溶颗粒的原210重〗680重]t份喻4%羟丙甲纤维素溶液尤特奇L30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉240重量份420重量份6重量份65重量份。5、如权利要求1-4任一所述的地红霉素肠溶颗粒，其特征在于该肠溶颗粒的制备方法包括如下步骤取地红霉素200-300重量份，粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素300-700重量份，置转动造粒机内，喷3-5%羟丙甲纤维素溶液75-125重量份，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70土5r烘干l-3小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷3-5%羟丙甲纤维素溶液75-125重量份，整粒，于45士5-C条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55400-500重量份、滑石粉30-70重量份和柠檬酸三乙酯5-15重量份配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于354(TC条件下放置10-20小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。6、如权利要求5所述的地红霉素肠溶颗粒，其特征在于该肠溶颗粒的制备方法包括如下步骤取地红霉素250重量份，粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素500重量份，置转动造粒机内，喷4%羟丙甲纤维素溶液100重量份，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70士5'C烘干2小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷4%羟丙甲纤维素溶液100重量份，整粒，于45土5i:条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55300重量份、滑石粉50重量份和柠檬酸三乙酯10重量份配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于354(TC条件下放置16小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。7、如权利要求1-4任一所述的地红霉素肠溶颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤取地红霉素200-300重量份，粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素300-700重量份，置转动造粒机内，喷3-5%羟丙甲纤维素溶液75-125重量份，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70士5。C烘干1-3小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷3-5%羟丙甲纤维素溶液75-125重量份，整粒，于45土5-C条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55400-500重量份、滑石粉30-70重量份和拧檬酸三乙酯5-15重量份配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于354(TC条件下放置10-20小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。8、如权利要求7所述的地红霉素肠溶颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤取地红霉素250重量份，粉碎成100目，备用；取100目微晶纤维素500重量份，置转动造粒机内，喷4%羟丙甲纤维素溶液100重量份，整粒，制成3545目的颗粒，卸出后于70土5-C烘干2小时，作母核，备用；取母核置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的地红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷4%羟丙甲纤维素溶液100重量份，整粒，于45士5。C条件下干燥2.53h，得到含药颗粒；取尤特奇L30D-55300重量份、滑石粉50重量份和柠檬酸三乙酯10重量份配制包衣液；将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷包衣液进行包衣操作，至喷完为止；将包衣后的含药颗粒于354(TC条件下放置16小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明地红霉素肠溶颗粒。全文摘要本发明公开了一种地红霉素肠溶颗粒及其制备方法，本发明肠溶颗粒的原料组成为地红霉素、微晶纤维素、4％羟丙甲纤维素溶液、尤特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉。在制备过程中采用转动制粒机法(亦称离心制粒机法)，在粉末性物料中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子，本工艺与传统工艺相比较工序少、省时、操作方便、可控性好，所得颗粒圆整、密实，得到的本发明地红霉素肠溶颗粒样品质量稳定，释放性质可以达到《中国药典》(2000年版)的有关规定和临床用药品标准。文档编号A61K9/28GK101596164SQ20081011458公开日2009年12月9日申请日期2008年6月6日优先权日2008年6月6日发明者晶何申请人:晶何