^99mTc标记冻干品药盒及其制备方法

专利名称：^99mTc标记冻干品药盒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种WmTc标记冻干品药盒及其制备方法。
背景技术：
放射性药物(radiophannaceuticals)是指可用于临床诊断或治疗的放射性核 素或其标记的单质、化合物及生物制剂。利用它及相应的核医学显像设备，可以在 分子水平上实现对心血管、脑神经系统疾病及肿瘤的早期诊断，大大提高对此类疾 病的预防与治疗的准确率和成功率。因此在重大疾病的预防与治疗上应用广泛，例 如冠心病的早期诊断、心脏功能的评价；脑血管病的早期诊断、脑组织的活性和愈 后的评价；恶性肿瘤骨转移的早期诊断；甲状腺功能测定和显像；肾脏功能测定和 显像、肺灌注显像、肝胆显像、消化道出血灶定位等等。
由于放射性药物的特殊性(具有放射性和不稳定性、半衰期短、有效期短等)， 其快速制备方法及其方便有效的制剂研制是其走向市场的重要环节，也是当前国际 放射性药物研发的热点和难点，成为放射性药物应用研究的重要内容，市场前景广 阔。
由于^Tc核素具有优良核性质(6.02h半衰期短和140Kev的射线能量)、以发 生器的形式供应、使用方便、价格低廉等，在核医学SPECT显像上有着不可替代的 优越性。，'Tc有着丰富多彩的化学性质，其化学价态可以从正七价到负一价，能与 各种配体形成种类繁多的金属配合物，因此，Tc标记药物的研究一直是一个十分活 跃的领域。
不同类型的放射性药品分别以不同的产品方式供应市场，最常用的Tc-99m标 记药物是以冻干品配套药盒形式提供给医院或核药房(放射性药品即时供应的企 业)，由他们将配套药盒和放射性同位素Tc-99m标记后，即时提供给医院核医学临 床应用。这种方式适用于各种即时标记的放射性药物，可以有效保证药品质量。
现有药盒技术中存在的问题如下
""Tc标记冻干品药盒目前有几十种，""Tc标记ECD药盒用于脑灌注显像、MIBI 药盒用于心肌显像、MDP药盒用于骨显像、EC药盒用于肾显像、trodat-l药盒用于 DAT (多巴胺转运蛋白)显像等，药盒中均使用亚锡为还原剂，将高锝酸盐中的七价锝还原为低价态后，才能与不同的药物配体配位形成所需要的放射性药物(显像 剂)。通常，这种由多种组分组成的即时标记用(原药盒配方中包括赋形剂、交换 配体、助溶剂或分散剂以及保护剂如抗坏血酸(Ascorbic acid)， Vc等)药盒中， 有的稳定性不好、有的成型不理想，其中亚锡被氧化失效是一个普遍存在的问题， 而有些药盒的主原料药不稳定也严重导致药物标记失败。总之，药盒的配方组分不 同，所表现的制备过程控制的难易不同、稳定性不同、物理性质也不尽相同，如何 改善药盒的质量和工艺，成为一个急需解决的课题。
""Tc标记药盒性能和质量是其能否成功走向市场的关键。目前，国内外同一种 ^Tc标记药盒的配方(例如ECD、 MIBI、 MDP、 EC、 trodat-1等)也不尽相同，药 盒制备方面仍存在关键的质量和技术问题，未得到很好解决，例如如何阻止药盒 中微量亚锡的失效、延长药盒保质期，如何安全有效减少药盒中主原料用量以节约 成本、但同时防止其分解产物影响显像，如何选择有效的稳定剂和赋形剂而保障药 盒中各组分的稳定及使用方便、防止其相互作用而降低标记药物放射化学纯度等问 题，亟待有效的解决。
因此，提供一种新的有效稳定剂或赋形剂及其制备技术，有效防止药盒中微量 亚锡过快失效、改善药盒成型、延长药盒保质期成为^Tc标记冻干品药盒制备技术 领域急需要解决的问题。

发明内容
本发明的目的之一是提供一种含有有效稳定剂和赋形剂，有效防止药盒中微量 亚锡失效、改善药盒成型、并且延长药盒保质期的"^c标记冻干品药盒。 本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的
"Tc标记冻干品药盒，包括配体原料，稳定剂和赋形剂，其特征在于所述稳 定剂和赋形剂为PVP。
一种优选技术方案，其特征在于所述药盒中的所述配体原料为1-5重量份，
所述PVP为50-500重量份。
一种优选技术方案，其特征在于所述药盒中还包括50 500重量份的交换配 体试剂。
一种优选技术方案，其特征在于所述交换配体试剂为葡庚糖酸盐(GH， Glucoh印tonate)或葡萄糖酸盐(Gluconate)。
一种优选技术方案，其特征在于所述药盒中还包括8-15重量份的SnCl2. 2H20。一种优选技术方案，其特征在于所述药盒中的配体原料为ECD(双半胱乙酯)、
MIBI(mN-甲氧基异丁基异腈)、MDP(亚甲基二双膦酸钠(MethyleneDiphosphonate)、 EC (半胱氨酸)或trodat-l (2 P-[N， N'-双(2-巯乙基)乙撑二胺基]甲基-3 g-(4-氯苯基)托烷(TRODAT-1))(但不局限于这几种)。
本发明的另一目的是提供上述""Tc标记冻干品药盒的制备方法，其步骤如下
(1) 溶液配制
A. 1-5重量份的配体原料溶于溶剂中；
B. 称取50-500重量份的PVP，溶于水中；
C. 称取8-15重量份的SnCl,. 2H20溶于HC1溶液(0. 1M);
D. 将C溶液加入到A溶液与B溶液混合液后，用NaOH(O. IN)或HCl(O. IN) 溶液调pH值5.0-7.0之间，然后加水至100.0ml;
(2) 过滤分装
E. 将D溶液用0. 22陶无菌过滤膜过滤；
F. 以1.0ml/瓶分装到西林瓶中；
(3) 冷冻干燥
G. 用液氮将F迅速冷冻，并置于冷冻干燥机内冷冻干燥24-48小时；
H. 充入氮气、压内盖后从冷冻干燥机中取出，并压上外盖，得到冻干品药盒。
一种优选技术方案，其特征在于所述药盒中的配体原料为ECD(双半胱乙酯)、 MIBI(mN-甲氧基异丁基异腈)、MDP(亚甲基二双膦酸钠(MethyleneDiphosphonate)、 EC (半胱氨酸)或trodat-l (2 P -[N, N'-双(2-巯乙基)乙撑二胺基]甲基-3 P - (4-氯苯基)托垸(TRODAT-l))(但不局限于这几种)。
一种优选技术方案，其特征在于所述步骤(1)中的A溶液还包括50 500 重量份的交换配体试剂。
一种优选技术方案，其特征在于所述交换配体试剂为葡庚糖酸盐(GH， Glucoheptonate)或葡萄糖酸盐(Gluconate)^ 本发明的有益效果
本发明的"，c标记冻干品药盒首次选择PVP(聚维酮，Polyvinylpyrrolidone) 替代原药盒配方中的甘露醇(赋形剂)、葡庚糖酸盐(GH， Glucoh印tonate)或葡萄 糖酸盐(Gluconate)作为交换配体试剂、助溶剂或分散剂(环糊精)、以及保护剂(Ascorbic acid， Vc等)，将药盒中的助溶剂、稳定剂、保护剂和赋形剂等基于一 种化合物，在保障放射化学纯度的前题下，减少了药盒的组分，降低了药盒制作的 复杂性，并且增加和保障药盒的安全性和稳定性。
具体地说，由于PVP的加入，使得冻干品药盒
(1)组分简单、合理；(2)配制容易、质量控制简单方便；(3)稳定性好、 易于运输；(4)保持了标记产品的有效性。
下面通过具体实施方式
对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范 围的限制。
具体实施方式
实施例1:
1. PVP存在下的Trodat-l药盒最佳组分确定
1. 1 Trodat-1的量对标记的影响 配制一定体积的trodat-1待标记溶液每ml含有5. 0mg PVP、 5. 0mg EDTA和 804g SnCl2. 2H20的PBS溶液(p恥.0)，将上述溶液每瓶1. 0ml分装于若干10ml西 林瓶中，将不同量的trodat-l分别加入上述各西林瓶内，每瓶含trodat-1 10 50Pg，再分别加入1. 0ml新淋洗的""Tc0r溶液(5 10mCi/ml)(总体积为2. 0ml)， 立即置于沸水浴中加热30分钟，取出后室温放置冷却，分别用TLC和HPLC测定产 物的放射化学纯度。
结果显示，trodat-l的用量在10 100Pg，均可使标记率和放射化学纯度大于 90%。满足显像要求(要求大于85%)。 1.2亚锡量对标记的影响
配制一定体积的trodat-1待标记溶液每ml含有5. 0mg PVP、 5. Omg EDTA和 50Pg trodat-1的PBS溶液(pH6. 0),将上述溶液每瓶1. 0ml分装于若干10ml西 林瓶中，将不同量的SnCl2分别加入上述各西林瓶内，每瓶含GH 10 150Pg，再分 别加入1. 0ml新淋洗的""Tc(V溶液(5 10mCi/ml )(总体积为2. 0ml)，立即置于 沸水浴中加热30分钟，取出后室温放置冷却，分别用TLC和HPLC测定产物的放射 化学纯度。
结果显示，加入SnCl2.2H20的量在30 10(mg时，标记率和放射化学纯度均大 于90%。
2.含有PVP的Trodat-l药盒制备及其稳定性试验2. 1药盒制备及99mTc标记产物的质量控制
(1) 药盒配方及制备工艺流程
根据以上实验结果，选定99mTc-Trodat-1标记冻干品药盒的配方(每个冻干品
药盒中含有) 配方
Trodat-1 50l^g (20 100Pg)
SnC12. 2H20 8C^g (30 100化)
PVP 5. Omg (卜10mg)
EDTA 5. Omg (l 10mg) 冻干药盒制备流程(IOO瓶)
溶液配制
A. 5. Omg TR0DAT-1溶于5. Oml甲醇中；
B. 称取500mg EDTA、 500rag PVP溶于50ml水中；
C. 称取8. Omg SnCl2. 2H20溶于1. Oml HC1溶液(0. 1M);
D. 将C溶液加入到A溶液与B溶液混合液后，用NaOH(O. IN)或HCl(O. IN) 溶液调pH值6. (T6. 5之间，然后加水至100. Oml;
过滤分装
E. 将D溶液用0. 22陶无菌过滤膜过滤；
F. 以LOml/瓶分装到西林瓶中；
冷冻干燥
G. 用液氮将上述制品迅速冷冻，并置于冷冻干燥机内冷冻干燥24 48小 时，
H. 充入氮气、压内盖后从冷冻千燥机中取出，并压上外盖，得到冻干品药 合
JUL o
(2) 药盒的标记方法及放射化学纯度测定99mTc-Trodat-1标记方法
取上述冻干药盒一支，将新淋洗的高锝[""Tc]酸钠注射液l 5ml约1850MBq (50mCi)注入药盒中，充分振摇，使冻干物溶解，立即放入沸水浴中加热30-40 分钟，取出冷却至室温，即可得到^Tc-Trodat-l。
放射化学纯度测定选用薄层层析法或Radio-HPLC方法测定标记产物的放射化学纯度
A. 薄层层析法
层析液氯仿甲醇(v : v) =9 : i
支持物聚酰氨片
Rf值99mTc(X、 -99mTc02和的7c-EDTA的Rf值为0; 99mTc-TRODAT-1的Rf值为0. 8 1. 0; 放射化学纯度(％)=(前沿计数X100。/a) +总计数。
B. Radio-HPLC方法 HPLC条件
流动相ImM NH，AC水溶液/乙腈4/9;
色谱柱C18， 5"， 4.6X250ran;
流速lmL/min;
Rt: 5-7min。 2.2药盒及标记产物的稳定性 药盒保存温度和时间
将上述冻干药盒分别于-2(TC和4'C冷藏保存，不同时间间隔取出，测标记率， 放置6个月标记率仍〉90%。
本发明首次成功将PVP用于Trodat-l药盒制备，优化了药盒组方，减少了药盒 组分，保证了药盒稳定性、达到预期目的。本方法同样适用于其它9"Tc标记冻干品 药盒配方。
实施例2:含有PVP的ECD药盒制备及其稳定性 2. 1药盒制备及"mTc标记产物的质量控制 (1)药盒配方及制备工艺流程 根据以上实验结果，选定""Tc-ECD标记冻干品药盒的配方(每个冻干品药盒中 含有)
配方
ECD 1. 0mg(0. 2 2. 5mg)
SnCl2.2H20 80^g (20 150^g)
GH 15mg ( 5 50mg)
PVP 5. 0mg(l 10mg)冻干药盒制备流程(IOO瓶) 溶液配制
将ECD、 GH、 SnCL. 2H20及稳定剂PVP在低温下溶于无菌生理盐水注射液中 (充入氮气隔绝空气)，
过滤分装
将上述溶液用0. 22陶无菌过滤膜过滤，然后以1. Oml/瓶分装到10ml西林
瓶中，
冷冻干燥
将上述制品采用液氮速冻方法冷冻，放入冷冻干燥机内，产品为白色冻 干粉末，真空或氮气下封盖。
(2)药盒的标记方法及放射化学纯度测定
本药盒的标记方法
取上述冻干药盒一支，将新淋洗的高锝r，c]酸钠注射液1 5ml约(370 3700MBq)注入药盒中，充分振摇，使冻干物溶解，放置15分钟即可进行测定、 使用。标记率〉90%。 2.2药盒及标记产物的稳定性实验 药盒保存温度和时间 将上述冻干药盒与市售药盒(不含PVP)分别于4CTC加热存放，不同时间间隔 取出，测标记率，结果表明加PVP的药盒在4(TC加速分解的3天试验中，其分解 率明显低于不加PVP的药盒，PVP在此药盒中明显提高了药盒的热稳定性。 实施例3:含有PVP的MIBI药盒的制备及其稳定性研究 (1)药盒配方及制备工艺流程
根据以上实验结果，选定99mTc-MIBI标记冻干品药盒的配方(每个冻干品药 盒中含有) 配方.-
Cu (MIBI) 4.4BF4 1. Omg(0. 2 2. 5rag)
SnC12. 2H20 150Pg (20 15(mg) 半胱氨酸 2.6mg ( 1 5mg)
PVP 5. Omg(l 10mg) 冻干药盒制备流程(IOO瓶) 溶液配制
将Cu (MIBI) 4.4BF4、半胱氨酸、SnC12. 2H20及稳定剂PVP溶于无菌生理 盐水注射液中，
过滤分装
将上述溶液用0. 22Mm无菌过滤膜过滤，然后以1. Oml/瓶分装到10ml西林
瓶中，
冷冻干燥
将上述制品采用液氮速冻方法冷冻，放入冷冻干燥机内，产品为白色冻 干粉末，真空或氮气下封盖。 (2)药盒的标记方法及放射化学纯度测定 本药盒的标记方法
取上述冻干药盒一支，将新淋洗的高锝[99mTc]酸钠注射液1 5ml约(370 3700 MBq)注入药盒中，充分振摇，使冻干物溶解，沸水浴中加热10min，取出， 室温下放置15分钟即可进行测定、使用。标记率〉90%。 2.2药盒及标记产物的稳定性实验 (1)药盒保存温度和时间 将上述冻干药盒于4(TC存放，不同时间间隔取出，测标记率，结果表明加 PVP的药盒在4(TC放置1周，标记率均〉90%;其稳定性与不加PVP的Sn—MIBI药 盒相当，但明显高于FSA为还原剂的MIBI药盒(3(TC加热20小时即全部分解)。
实施例4:含有PVP的MDP药盒的制备及其稳定性研究 一、注射用亚锡亚甲基二膦酸盐配制标准操作规程(批量800瓶)
MDP 5. Omg
SnC12. 2H20 100Pg
PVP 5. 0mg(l 10mg)
冻干药盒制备流程(100瓶) 溶液配制
称MDP 500mg 、 SnC12. 2H20 10mg溶于无菌注射用水中，最后100ml定容。
过滤分装将上述溶液用0. 22陶无菌过滤膜过滤，然后以1. Oml/瓶分装到10ml西林
瓶中，
冷冻干燥
将上述制品采用液氮速冻方法冷冻，放入冷冻干燥机内，产品为白色冻 干粉末，真空或氮气下封盖。 (2)药盒的标记方法及放射化学纯度测定
本药盒的标记方法
取上述冻干药盒一支，将新淋洗的高锝[99mTc]酸钠注射液1 5ml约(370 3700 MBq)注入药盒中，充分振摇，使冻干物溶解，沸水浴中加热10min，取出， 室温下放置15分钟即可进行测定、使用。标记率〉90%。 2.2药盒及标记产物的稳定性实验 (1)药盒保存温度和时间 将上述冻千药盒分别于40摄氏度存放，不同时间间隔取出，测标记率，结果 表明加PVP的药盒在4CTC放置1周，标记率均〉90%;与不加PVP的市售药盒相当。 PVP的加入极大改善了以往市售MDP冻干药盒无成型(无合适赋形剂，几乎看不到 药物的存在)的问题。
实施例5:含有PVP的EC药盒制备及其稳定性试验 2. 1药盒制备及99mTc标记产物的质量控制 (1)药盒配方及制备工艺流程 根据以上实验结果，选定99mTc-EC标记冻干品药盒的配方(每个冻干品药盒 中含有)
配方
EC (半胱氨酸) L0mg(0.5 5mg)
SnC12.2H20 100Pg (20 200一
PVP 5. Omg(l 10mg) 冻干药盒制备流程(100瓶)
溶液配制
室温下，将EC、 SnC12.2H20及稳定剂PVP溶于蒸馏水中，用NaOH溶液调 溶液pH值在10 11内； 过滤分装
将上述溶液用0.22Mrn无菌过滤膜过滤，然后以l.Oml/瓶分装到10ml西林
瓶中；
冷冻干燥
将上述制品采用液氮速冻方法冷冻，放入冷冻干燥机内，产品为白色冻 干粉末，真空或氮气下封盖。 (2)药盒的标记方法及放射化学纯度测定 本药盒的标记方法
取上述冻干药盒一支，将新淋洗的高锝[99mTc]酸钠注射液2 6ml约(370 3700 MBq)注入药盒中，充分振摇，使冻干物溶解，放置5分钟即可进行测定、 使用。标记率〉90°/0。 2. 2药盒及标记产物的稳定性实验 药盒保存温度和时间 将上述冻干药盒于40摄氏度存放，不同时间间隔取出，测标记率，结果表明 加PVP的药盒在4(TC放置1周，标记率均>90%，与不加PVP的市售药盒相当。但此 时PVP的加入，替代了市售产品中的尿素成型剂，改善了 EC药盒长期存放或遇热 时的变色问题。
权利要求
1. 99mTc标记冻干品药盒，包括配体原料，稳定剂和赋形剂，其特征在于所述稳定剂和赋形剂为PVP。
2、 根据权利要求1所述的WmTC标记冻干品药盒， 所述配体原料为1-5重量份，所述PVP为50-500重量
3、 根据权利要求2所述的标记冻干品药盒， 包括50 500重量份的交换配体试剂。
4、 根据权利要求3所述的，Tc标记冻千品药盒， 试剂为葡庚糖酸盐)或葡萄糖酸盐。
5、 根据权利要求4所述的44mTc标记冻干品药盒， 包括8-15重量份的SnCL」.2貼。
6、 根据权利要求5所述的44mTc标记冻干品药盒，
7、 权利要求l-6所述的4"c标记冻干品药盒的制备方法，其步骤如下(1) 溶液配制A. 1-5重量份的配体原料溶于溶剂中；B. 称取50-500重量份的PVP，溶于水中；C. 称取8-15重量份的SnCl2. 2H20溶于HC1溶液(0. 1M);D. 将C溶液加入到A溶液与B溶液混合液后，用NaOH(O. IN)或HCl(O. IN) 溶液调pH值5. 0-7. 0之间，然后加水至100. 0ml;(2) 过滤分装E. 将D溶液用0. 22,无菌过滤膜过滤；F. 以l.Oml/瓶分装到西林瓶中；(3) 冷冻干燥G. 用液氮将F迅速冷冻，并置于冷冻干燥机内冷冻干燥24-48小时；H. 充入氮气、压内盖后从冷冻干燥机中取出，并压上外盖，得到冻干品药盒。
8、 根据权利要求7所述的99mTc标记冻干品药盒的制备方法，其特征在于所 述步骤(1)中所述A溶液的配体原料为ECD、 MIBI、 MDP、 EC或trodat-1。
9、 根据权利要求8所述的，TC标记冻千品药盒的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的A溶液还包括50 500重量份的交换配体试剂。
10、 根据权利要求9所述的99mTc标记冻干品药盒的制备方法，其特征在于 所述交换配体试剂为葡庚糖酸盐或葡萄糖酸盐。
全文摘要
本发明涉及^99mTc标记冻干品药盒及其制备方法，包括配体原料，稳定剂和赋形剂，其特征在于所述稳定剂和赋形剂为PVP。本发明首次成功将PVP用于Tc-99m标记的冻干品药盒制备，优化了药盒组方，提高了药盒稳定性、改善了药盒的成型，达到预期目的。
文档编号A61K51/00GK101293103SQ20081011442
公开日2008年10月29日 申请日期2008年6月2日 优先权日2008年6月2日
发明者吴静晓, 霖 朱 申请人:北京师范大学