喹唑啉衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一类喹唑啉衍生物、包含其的药物组合物、其的制备方法、和其作为药 物的应用。
【背景技术】
[0002] 激酶是细胞中重要的信号分子。激酶突变可导致多种疾病，包括免疫缺陷、癌症、 心血管疾病与内分泌病症，例如帕金森氏病、代谢疾病、肿瘤发生、阿尔茨海默氏疾病、心脏 疾病、糖尿病、神经变性、发炎、肾脏病、动脉粥样硬化及气道疾病。
[0003] 介导细胞生长与程序化细胞死亡（细胞凋亡）的信号转导途径失调能够引起癌症 的发生和发展。蛋白质激酶为大族群的蛋白质，其在调节许多不同细胞功能例如细胞生长、 分化及死亡的发出信号途径上，扮演着重要角色。
[0004] 蛋白质激酶的活动过度是与多种人类癌症有关联。例如，已发现Akt2激酶是过 度表达于卵巢肿瘤（J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 89 :9267-9271 (1992)) 与胰癌（J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 93 :3636-3641 (1996))中，且已发 现Akt3激酶是过度表达于乳腺癌与前列腺癌细胞系中（Nakatani等人，J.Biol.Chem. 274 : 21528-21532(1999))。
[0005] 已证实各种蛋白质激酶抑制剂能够有效地治疗某些癌症。例如， GleevecTM(imantinib，Novartis)可用以治疗慢性髓样白血病（CML) (Kumar等人），Raf激 酶抑制剂（BAY-43-9006)已被评估用于治疗实体瘤与髓样白血病（W0 2004/022562)。
[0006] 酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号传导中起 着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、 迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调会引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形 成。
[0007] 许多受体的酪氨酸激酶都与肿瘤的形成有关，其原因包括基因突变、染色体易位 或简单的激酶过表达。
[0008] 酪氨酸激酶抑制剂都是针对蛋白酪氨酸激酶的结构而设计的，大多都属于 ATP(三磷酸腺苷）竞争性抑制剂，这些抑制剂通过作用于蛋白酪氨酸激酶的胞内激酶区， 从而从源头上阻断了酪氨酸激酶所介导的下游信号转导，进而抑制了肿瘤的生长、肿瘤的 新生血管生成以及肿瘤的转移等。
[0009] 凡德他尼（Vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，可同时作用于肿瘤细 胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏 氨酸激酶。
[0010] 因此，靶向抑制蛋白质激酶的药物，代表针对特异分子标的的新一代化学治疗剂， 且因此具有潜力，在治疗各种癌症上提供较大功效，比常规化学治疗剂具有较少副作用。
【发明内容】
[0011] 在本发明的一个方面中，本发明提供了一种式（I)的化合物或其药学可接受的 盐：
[0012]
[0013] 其中
[0014]R!为 _0(CH2)nR3，
[0015] 其中
[0016]η为 0、1、2、3、4 或 5，
[0017] R3为：
[0018] (1)任选被Ra和/或Rb取代的芳基如苯基，
[0019] 其中Ra和Rb各自在每次出现时彼此独立地选自：卤代烷基如三氟甲基，氰基， 和饱和杂环烷基、如含一个或多个选自0、N和S的杂原子的饱和杂环烷基如吗啉子基 (morpholino)，或者Ra 和Rb -起形成《Η2-〇-;
[0020] (2)任选被IT和/或Rd取代的杂芳基，其中IT和Rd各自在每次出现时彼此独立 地选自：烷基，和饱和杂环烷基-羰基、如含一个或多个选自〇、N和S的杂原子的饱和杂环 烷基-羰基、如吗啉子基-羰基；
[0021] (3)-N!TRf，其中IT和Rf各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基，前提是两者 不同时为氢，或者IT和Rf -起形成-(CH2)4-;或者
[0022] (4) -C0NRgRh，其中Rg和Rh各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基；
[0023] (5)饱和杂环烷基如四氢吡喃；和
[0025] 其中
[0026]R4在每次出现时彼此独立地选自F、C1和Br，和
[0027] m=2〇
[0028] 在本发明的另一方面中，本发明提供了一种药用组合物，其包括式（I)的化合物 或其药学可接受的盐。
[0029] 在本发明的又一方面中，本发明提供了式（I)的化合物或其药学可接受的盐在制 备用于治疗癌症如甲状腺癌、非小细胞癌、表皮样癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺 癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌的药物中的用途。
[0030]在本发明的又一方面中，本发明提供了一种制备式（I)的化合物或其药学可接受 的盐的方法，包括在溶剂的存在下以及任选地在催化剂、碱和表面活性剂中的一种或多种 的存在下使下式（III)或其盐与下式（IV)或其盐反应得到式（I)的化合物：
[0031]
[0032]其中：
[0033] &、R2、R3和η如权利要求1中所定义的；
[0034]L代表卤素、羟基、甲磺酰氧基和氢；和
[0035] ρ = 0或1，前提是当ρ为1时，L为氢。
【具体实施方式】
[0036] 1.定义
[0037] 在本说明书和附加权利要求中使用的下列术语具有指明的含义，除非明确说明与 此相反：
[0038] 本文使用的术语"烷基"是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术 语6烷基"是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的例子包括但是不 局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊 基，正己基，3-甲基己基，2, 2-二-甲基戊基，2, 3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正 癸基。
[0039] 本文使用的术语"饱和杂环烷基"是指单环或双环饱和杂环烷基，其中没有双键或 三键。所述饱和杂环烷基的环原子个数可以为3、4、5、6、7或8个，除碳原子外，环原子可以 包括1、2或3个独立地选自0、N和S的杂原子。饱和杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁 烷基，1，3-二噁烷基，1，3-二硫杂环己烷基，1，3-二硫杂环戊基，1，3-二氧戊环基，1，2-噻 嗪基，1，3-噻嗪基，吖丙啶基，吡咯烷基，吡唑烷基，氮杂环庚烷基，噁二唑烷基，噁唑烷基， 二氮杂环庚烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，噻二唑烷基，噻唑烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃 基，四氧睡吩基，异噁唑烷基，异睡唑烷基，和二睡烷基。本发明的饱和杂环烷基通过环系内 所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代的或取代的。
[0040] 本文使用的术语"芳基"是指苯基或萘基。
[0041] 本文使用的术语"杂芳基"是指5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基。杂 芳基可以包含1、2或3个独立地选自0、S和N的杂原子。单环杂芳基的代表性的例子包 括但不局限于：呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，1，3-噁唑基，吡啶基，哒嗪 基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，1，3-噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪 基。双环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯 并咪唑基，苯并噁二唑基，6, 7-二氢-1，3-苯并噻唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲唑基，吲 哚基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻 唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8_四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以 是取代的或未取代的，并且通过环系内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分 连接。
[0042] 本文使用的术语"羰基"是指-C0-基团。
[0043] 本文使用的术语"氰基"是指-CN基团。
[0044] 本文使用的术语"卤素"或"卤代"是指Cl、Br、I或F。
[0045] 本文使用的术语"卤代烷基"是指本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、 五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性的例子包括但不局限于：氯甲基，2-氟 乙基，2, 2, 2_二氣乙基，二氣甲基，二氣甲基，五氣乙基，2_氣_3_氣戊基和二氣丙基，例如 3, 3, 3_二氣丙基。
[0046] 本文使用的术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。
[0047] 本文使用的术语"盐"选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸 盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等。
[0048]2.本发明的化合物
[0049] 几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的 碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语"E"代表碳-碳或碳-氮双键的对侧的更高顺序取代基， 术语"Z"代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基（利用Cahn-IngoldPrelog 优先规则确定）。本发明的化合物还可以以"E"和"Z"异构体的混合物形态存在。将环烷 基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。
[0050] 本发明的化合物在R或S构型中可以含有不对称取代的碳原子，其中术语"R"和 "S，'$PIUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,Pure Appl.Chem. (1976) 45,13-10所定义。具有不对称取代的碳原子的化合物（具有相等数量的 R和S构型）在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型（相对于另一个）的原子 使该构型存在更高数量，优选过量大约85% -90%，更优选过量大约95% -99%，更加优选 过量大于大约99%。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体和相对与绝 对立体异构体的混合物。
[0051] 含有NH、C(0) 0Η、0Η或SH部分的本发明的化合物可以具有与其连接的形成前体药 物的部分。通过代谢过程除去形成前体药物的部分，并且体内释放具有游离羟基、氨基或羧 酸的化合物。前体药物可有效用于调节化合物的药物动力学性能，例如，溶解度和/或疏水 性，在胃肠道中的吸收，生物利用率，组织渗透性和廓清率。
[0052] 本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这 些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素 可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不 局限于： 2H，3H，13C，14C，15N，180,32P，35S，1SF，36C1和1251。含有这些和/或其它原子的其它同位 素的化合物在本发明范围之内。
[0053] 在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘（?)、氚（?)或 14C同位素。本 发明的同位素标记的化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。在这方 面，相关的文献包括：Lizondo，Jetal，DrugsFut，21 (11) ,1116(1996) ;Brickner，SJet al,JMedChem,39(3),673(1996) ;Mallesham,Betal,0rgLett,5(7),963(2003)。
[0054] 含有同位素的化合物已经用于药物研究，通过评价非同位素示踪的母体化合物 的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢结果（Blakeetal，J.Pharm.Sci.64,3， 367-391 (1975))。在安全、有效的治疗药物设计方面，这种代谢研究是重要的，这是因为 给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明是毒性的或致癌的 Kushner et al,Can. J. Physiol. Pharmacol. ,77, 79-88(1999)；Foster et al,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985；Kato et al,J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.，36(10) :927-932 (1995)。
[0055] 另外，含有非放射活性同位素的药物，例如称为"重药物"的氘化药物，可以用于治 疗相关的疾病和病症。存在于上面化合物中的同位素的量提高到其天然丰度以上被称作富 集。富集的量的例子包括大约〇· 5,1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10,12,16, 21，25, 29, 33, 37,42,46， 50,54,58,63,67,71，75,79,84,88,92,96 至大约lOOmol%。
[0056] 用稳定同位素示踪的药物，可以改变药物的理化性质，例如pKa和脂质溶解度。如 果同位素取代影响参与配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和改变可以影响药物分 子的药效响应。尽管稳定同位素示踪的分子的一些物理性能不同于未示踪的分子的物理性 能，但化学和生物学特性是相同的，一种重要的不同是：由于重同位素的质量增加，涉及重 同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地，在代谢 或酶催转化的位点结合同位素可以使所述反应潜在地减缓，相对于非同位素化合物，可以 改变药物动力学特性或效果。
[0057] 酰胺、酯和前体药物
[0058] 前体药物是设计的活性药物的衍生物，其可以改善一些确定的、不合需要的物理 或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度（过高或不足的脂质或水溶性）或稳定性， 而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。
[0059] 前体药物通常如下制备：a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异 羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱、磷酸盐、磷酸酯和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官 能团使药物功能化，c)使用药物的缩醛胺、半缩醛胺、聚合物、盐、复合物、磷酰胺、乙缩醛、 半缩酸和缩酮形式。例如，参见Andrejus Korolkovas's，" Essentials of Medicinal Chemistry" ,John ffiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York(1988)，pp. 97-118,本文结合其所有内容作为参考。酯可以利用本领域技术人员已知 的一般方法、由含有羟基或羧基的的底物来制备。这些化合物的典型反应是用另一个原子 替代一个杂原子的取代。酰胺可以用类似的方式、由含有氨基或羧基的底物来制备。酯还 可以与胺或氨反应，形成酰胺。制备酰胺的另一种方式是将羧酸和胺一起加热。
[0060] 本发明提供了一种式（I)的化合物或其药学可接受的盐：
[0061]
[0062] 其中
[0063]札为_0(CH2)nR3，
[0064] 其中
[0065]η为 0、1、2、3、4 或 5，
[0066] R3为：
[0067] (1)任选被Ra和/或Rb取代的芳基如苯基，
[0068] 其中Ra和Rb各自在每次出现时彼此独立地选自：卤代烷基如三氟甲基，氰基， 和饱和杂环烷基、如含一个或多个选自0、N和S的杂原子的饱和杂环烷基如吗啉子基 (morpholino)，或者Ra 和Rb -起形成《Η2-〇-;
[0069] (2)任选被IT和/或Rd取代的杂芳基，其中IT和Rd各自在每次出现时彼此独立 地选自：烷基，和饱和杂环烷基-羰基、如含一个或多个选自〇、N和S的杂原子的饱和杂环 烷基-羰基、如吗啉子基-羰基；
[0070] (3) -NlTRf，其中IT和Rf各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基，前提是两者 不同时为氢，或者IT和Rf-起形成-(CH2)4-;或者
[0071] (4) -C0NRgRh，其中Rg和Rh各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基；
[0072] (5)饱和杂环烷基如四氢吡喃；和
[0074] 其中
[0075] R4在每次出现时彼此独立地选自F、C1和Br，和
[0076] m=2〇
[0078] 在一种实施方案中，所述的芳基是苯基或萘基。
[0079] 在一种实施方案中，所述的饱和杂环烷基是含1、2或3个独立地选自0、N和S的 杂原子的5至7元饱和杂环烷基。
[0080] 在一种实施方案中，所述的杂芳基是单环或双环杂芳基，优选地是含1、2或3个独 立地选自〇、S和N的杂原子的5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基,更优选地是批 啶基、咪唑基、噻唑基、或苯并咪唑基。
[0081]在一种实施方案中