一种阿法替尼的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及被含有杂原子的键作为键链连接的含有两个杂环的杂环化合物的合 成方法。
【背景技术】：
[0002] 阿法替尼（Afatinib)，化学名（E)-4-二甲基氨基-丁 -2-烯 酸-(4- (3-氯-4-氟-苯基氨基）-7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧）-喹唑啉-6基）-酰胺 (CAS:850140-72-6)，其结构式如下：
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[0004] 阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，属于表 皮生长因子受体（EGFR)和人表皮受体（HER2)络氨酸激酶的不可逆抑制剂。作为首个用 于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，临床上主要针对晚期乳腺癌、非 小细胞肺癌等的治疗。中国专利文献CN103755688A公开了一种阿法替尼的合成方法，采 用反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与N4- (3-氯-4-氟-苯基）-7- ((S)-四氢呋喃-3-基 氧）喹唑啉-4, 6-二胺反应制备阿法替尼，表明反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（CAS: 848133-35-7)是合成阿法替尼的关键中间体。
[0005] 中国专利文献CN200480007723. 9中公开了一种采用4-溴巴豆酸甲酯与二甲胺四 氢呋喃溶液反应制得4-二甲胺基巴豆酸甲酯，再将4-二甲胺基巴豆酸甲酯用氢氧化钠水 解，同时用浓盐酸成盐，异丙醇重结晶提取得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的方法。该 方法工艺操作繁琐，且最终产物极易包盐，需要多次洗涤及重结晶。
[0006] Horner-ffadsworth-Emmons反应（简称HWE反应）又称为Wittig-Horner反应，是 一种改进的Wittig反应，采用磷酸酯代替磷叶立德作为反应试剂，与醛酮上的羰基反应得 到相应的烯烃。参考文献1-CN102348708A公开了一种二甲胺基乙醛缩二乙醇作为反应 试剂与磷酸酯反应合成烯烃的路线如下
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[0008] 该文献公开的合成方法中，现将二甲胺基乙醛缩二乙醇在盐酸中水解成为二甲胺 基乙醛，然后在LiCl以及氢氧化钾的作用下，与反应物在DMA/水体系中进行反应得到目标 产物。然而我们发现，虽然都是进行类似的HWE反应，当试图采用二甲胺基乙醛与膦酰基乙 酸三乙酯（CAS:867-13-0)反应以得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐时，采用参考文献1 中公开的反应方法及现有的其他反应方法均无法使反应良好进行。
[0009] 参考文献2-Horner-Wadsworth-Emmons反应机理的研究（杨飞，中国优秀硕士 学位论文数据库，山东师范大学，2011)中公开了对HWE反应机理的研究，参考文献2中指 出，加入锂离子有助于反应形成磷叶立德及中间体氧-磷杂四元环，同时，该文献还指出醛 基的取代基对反应的选择性存在着影响，当采用具有供电取代基的甲酰胺为反应物与磷酸 二甲酯反应时，产物以顺式结构（Z式）为主，而当采用具有吸电取代基的甲酰腈与磷酸二 甲酯反应时，产物更是几乎全是顺式结构。而该文献中还指出，在无取代基的正常情况下， 该反应产物应该是反式结构为主，说明无论是吸电还是供电基团，都会影响该反应的立体 选择性，导致无法得到需要的产品。且该文献中还指出，当采用甲醇、乙腈作为溶媒进行乙 醛与磷酸二甲腈的HWE反应时，比在常见的四氢呋喃溶剂中更容易反应，且在甲醇中反应 时产物中反式结构的较多（约为65:35)，但该反应中磷酸酯中采用了强吸电基改造，与制 备反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐采用的膦酰基乙酸三乙酯存在着明显不同。且经过实验 我们发现，单纯使用甲醇作为溶剂，采用HWE反应制备反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐时反 应收率并不理想。因此寻找一种合适的反应条件使得能够通过HWE反应合成反式-4-二甲 胺基巴豆酸盐酸盐并进而提供一条新的阿法替尼合成路线成为现有技术中存在的主要问 题。
【发明内容】
[0010] 为解决上述问题，本发明提供了一种N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐（I)为底物与 膦酰基乙酸三乙酯（II)发生HWE反应得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)的方法， 通过优选反应条件，使得能够通过HWE反应得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐，并以该方 法为基础提供了 一种阿法替尼的合成方法。
[0011] 本发明提供了一种阿法替尼合成方法，以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐 (III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐盐（IV)，再将化合物（IV)与 N4- (3-氯-4-氟-苯基）-7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧）喹唑啉-4, 6-二胺（V)反应制备得 到阿法替尼（VI)，反应式如下
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[0013] 其特征在于，所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)的合成方法为以N， N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐（I)与膦酰基乙酸三乙酯（II)发生HWE反应，所述反式-4-二 甲胺基巴豆酸盐酸盐（ΠΙ)的合成方法具体为：
[0014] 1)将膦酰基乙酸三乙酯（II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体 积比为1:4-6,所述溶剂1为体积比4~6的甲醇与二氯甲烷混合溶剂；
[0015] 2)将NaOH加入到甲醇中搅拌均匀，NaOH与甲醇的重量体积比为1:10~15，Na0H 与膦酰基乙酸三乙酯（II)的重量比为0.55~0.65,将分散于甲醇中的NaOH缓慢加入步 骤1)中得到的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯（II)中，加毕后搅拌1~3h，得到反应液 (3)，反应温度控制为-10~20°C;
[0016] 3)将N，N_二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐⑴溶于水中，缓慢滴加至反应液（3)中，滴 加完成后在20-40°C下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液（4)，所述N，N-二甲胺基 乙醛亚硫酸氢盐（I)与膦酰基乙酸三乙酯（II)的摩尔比为0. 95~1. 05:1。
[0017] 4)向反应液（4)中加入盐酸调节pH至2-3,抽滤得到粗品，采用异丙醇或者乙醇 重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)。
[0018] 所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)的合成方法，其特征是步骤2)中反 应温度控制为0-1 〇°C。
[0019] 所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)的合成方法，其特征是反应优选在 惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。
[0020] 所述阿法替尼合成方法，其特征在于所述以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐 (III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐盐（IV)的方法中，以草酰氯或亚硫 酰氯为氯化试剂。
[0021] 所述阿法替尼合成方法，其特征在于所述将化合物（IV)与N4-(3-氯-4-氟-苯 基）-7-( (S)-四氢呋喃-3-基氧）喹唑啉-4, 6-二胺（V)反应制备得到阿法替尼（VI)的方 法为：将化合物（IV)分散于有机溶剂中，与分散在有机溶剂中的化合物（V)在-10~10°C 反应下反应，反应毕加碱中和，加水析出固体，过滤水洗得到阿法替尼（VI)。所述有机溶剂 优选四氢呋喃、DMF中一种或几种，所述碱优选氨水。
[0022] 与现有技术相比，本发明提供的阿法替尼合成方法，优选了一种反式-4-二甲胺 基巴豆酸盐酸盐的合成方法，通过优选反应溶剂，使得能够通过HWE反应合成反式-4-二甲 胺基巴豆酸盐酸盐，根据对比例表明，通过反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐合成方法中优 选的溶剂种类与配比，意外的发现加入少量的二氯甲烷既能够促进HWE反应的进行，并能 够得到较高纯度的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐，且