反应不需要加入LiCl等催化剂即可 顺利进行，而采用参考文献1的DMA/水，以及常见的THF、甲醇作为溶剂时反应均不能得到 理想的结果。此外在最终合成阿法替尼（VI)时，我们意外的发现，当以氨水作为碱中和反 应体系中多余的酸时，得到的阿法替尼的纯度与采用其他常用碱如氢氧化钠时相比，有了 明显的提高。可以提高阿法替尼产品的纯度，减少后续精制工序，从而降低生产成本，提高 收率，减少污染。
【具体实施方式】：
[0023] 为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。
[0024] 实施例1~4,反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的合成
[0025]
[0026] 操作工艺：
[0027] 1)将膦酰基乙酸三乙酯（II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体 积比为1:A;
[0028] 2)将NaOH加入到溶剂2中搅拌均匀，NaOH与膦酰基乙酸三乙酯（II)的重量比为 B，NaOH与溶剂2的重量体积比为1:C，将分散于溶剂2中的NaOH缓慢加入步骤1)中得到 的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯（II)中，加毕后搅拌lh，得到反应液（3)，反应温度控 制为T1°C;
[0029] 3)将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐⑴溶于水中，缓慢滴加至反应液（3)中，滴 加完成后在T2°C下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液（4)，所述N，N-二甲胺基乙 醛亚硫酸氢盐（I)与膦酰基乙酸三乙酯（II)的摩尔比为D。
[0030] 4)向反应液⑷中加入盐酸调节pH至2-3,抽滤得到粗品，采用乙醇重结晶得到 反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)。
[0031] 实施例及对比例参数及配比见下表（所有实施例及对比例中化合物（I)的投料量 均为169.2g(含量99% ))
[0032]
[0033] 摩尔收率的计算公式为（化合物（III)产量*含量/165.6)八（化合物（I)质量 /169. 2*0.99))
[0034] 通过实施例及对比例的实验可以看出，采用常用的甲醇溶剂得到的产物反 式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)其纯度只有65. 7%，与参考文献2中报道的反式产物 的收率数值基本一致，且总收率仅有45. 0%，而采用现有技术中常用的THF及参考文献1中 公开的DMA作为反应溶剂时，基本得不到产物，经过将最终反应液进行色谱分析发现，其实 际摩尔收率均低于20%。
[0035] 实施例5-1阿法替尼（VI)的合成
[0036] 以实施例1方法制备得到的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)为原料，含量 为98. 5 %，投料量为165. 6g，反应工艺如下：
[0037] 反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)溶于1200mL无水四氢呋喃中，冷却至 0 ± 5 °C，向其中滴加315mL草酰氯，滴完后25 ± 5 °C反应4小时，冷却该溶液至0 ± 5 °C，备 用。
[0038] 将311g化合物（V)(含量99.0% )加入到2400mL无水四氢呋喃中，降温至 0 ± 5 °C，滴加上述溶液，滴完后0 ± 5 °C反应至TLC检测反应完毕，于该温度下向反应液中滴 加1 %氢氧化钠水溶液至pH为8~9,加入30L纯化水，析出大量固体，过滤，水洗固体至滤 过水为中性，抽干并干燥得阿法替尼（VI)367g，含量为97. 5%，以化合物（V)基准计算摩尔 收率为89. 6%。
[0039] 阿法替尼收率=(阿法替尼（VI)质量*含量/485. 9)八化合物（V)质量 *0. 99/374. 8)实施例5-2阿法替尼（VI)的合成
[0040] 采用与实施例5-1同样的原料配比与工艺，区别在于采用氨水代替氢氧化钠水溶 液中和反应液，调pH至6-7,经水洗干燥后得到阿法替尼（VI) 380g，含量为98. 5 %，，以化合 物（V)基准计算摩尔收率为93. 8%。
[0041] 上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员 对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之 内。
【主权项】
1. 一种阿法替尼合成方法，以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)通过氯化得 到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐盐（IV)，再将化合物（IV)与N4-(3-氯-4-氟-苯 基）-7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧）喹唑啉-4, 6-二胺（V)反应制备得到阿法替尼（VI)，反 应式如下其特征在于，所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)的合成方法为以N，N-二甲 胺基乙醛亚硫酸氢盐（I)与膦酰基乙酸三乙酯（II)发生HWE反应，所述反式-4-二甲胺基 巴豆酸盐酸盐（III)的合成方法具体为： 1) 将膦酰基乙酸三乙酯（II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体积比 为1:4-6,所述溶剂1为体积比4~6的甲醇与二氯甲烷混合溶剂； 2) 将NaOH加入到甲醇中搅拌均匀，NaOH与甲醇的重量体积比为1:10~15，NaOH与膦 酰基乙酸三乙酯（Π )的重量比为0. 55~0. 65,将分散于甲醇中的NaOH缓慢加入步骤1) 中得到的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯（Π )中，加毕后搅拌1~3h，得到反应液（3)， 反应温度控制为-10~20°C ; 3) 将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐⑴溶于水中，缓慢滴加至反应液⑶中，滴加完 成后在20-40°C下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液（4)，所述N，N-二甲胺基乙醛 亚硫酸氢盐（I)与膦酰基乙酸三乙酯（II)的摩尔比为0. 95~1. 05:1。 4) 向反应液（4)中加入盐酸调节pH至2-3,抽滤得到粗品，采用异丙醇或者乙醇重结 晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐（III)。2. 如权利要求1所述的阿法替尼合成方法，其特征是步骤2)中反应温度控制为 0-KTCo3. 如权利要求1或2所述阿法替尼合成方法，其特征是反应在惰性气体保护下进行。4. 如权利要求3所述阿法替尼合成方法，其特征是所述惰性气体为氮气。5. 如权利要求1~4任一所阿法替尼合成方法，其特征是以反式-4-二甲胺基巴豆酸 盐酸盐（III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐（IV)的方法中，以草酰氯或 亚硫酰氯为氯化试剂。6. 如权利要求1~4任一所述阿法替尼合成方法，其特征是所述将化合物（IV)与 N4- (3-氯-4-氟-苯基）-7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧）喹唑啉-4, 6-二胺（V)反应制备得 到阿法替尼（VI)的方法为：将化合物（IV)分散于有机溶剂中，与分散在有机溶剂中的化合 物（V)在-10~10°C反应下反应，反应毕加碱中和，加水析出固体，过滤水洗得到阿法替尼 (VI)。7.如权利要求6所述阿法替尼合成方法，其特征是所述有机溶剂选自四氢呋喃、DMF中 一种或几种，所述碱优选氨水。
【专利摘要】一种阿法替尼的制备方法，以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐盐(IV)，再将化合物(IV)与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)，反应式如下。
【IPC分类】C07C229/30, C07C227/10, C07D405/12
【公开号】CN105330652
【申请号】CN201410387364
【发明人】田东奎, 何磊
【申请人】天津法莫西医药科技有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年8月7日