吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合 以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs)的用途。
【背景技术】
[0002] 自1988年以来，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌以治疗消 化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等在临床上得到广泛应用。长期的临床应用发现， 现有质子泵抑制剂在药代动力学、药效学方面还有局限性。如：给药时间对药效的影响；夜 间酸突破起效慢；酸性条件下不稳定(需要配制成肠制剂);对CYP450酶的依赖性(导致个体 差异显著）等。
[0003] 钾竞争性酸阻滞剂（Potassium-CompetitiveAcidBlockers，P-CABs)通过直 接、可逆性的过程竞争性地抑制h7k+-atp酶中的κ+而产生作用。与传统质子泵抑制剂相 t匕，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH条件下稳定的特点。在酸性环境下， P-CABs以离子化形式与H+/K+-ATP酶结合，阻止H+运送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH 值。动物实验和临床研究表明：P_CABs具备起效迅速，在1小时内就能达到最大治疗效果； 血药浓度与口服给药剂量线性相关，比较容易达到最佳抑酸效果的优势。
[0004] 尽管目前已公开了一系列钾竞争性酸阻滞剂，但仍需要开发结构类型更丰富，新 的可能具有更好的成药性质的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式（I)所示的结 构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
【发明内容】
[0005] 本申请提供结构如式（I)所示的胃酸分泌抑制剂，它的使用方法，如本文下面所 述： 本申请提供的结构如式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐：
式中， Χ、γ各自独立地选自〇?2或心 札选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基 或杂芳基任选被一个或多个选自氧、卤素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、-0R3、-NR3R4、-C(0)NR3R4、4(0)^^-(:(0)r3、-oC(0)R3 或-C(0) 0 R3的取代基所取代； 为稠合环，其中环A为环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基；环B为环烷基、杂环烷基、苯基、 杂芳基;A、B不同时为苯基。其中任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷 基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、_〇R3、_NR3R4、-C(0)NR3R4、-S(0)"^3、-C(0)R3、-0 C(0)R3或-C(0) 0R3的取代基所取代； R2选自氢*、卤素、烷基； R3或R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、 卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的取 代基所取代； m选自0、1或2。
[0006] 更进一步地，本发明提供了结构如式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消 旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其 中其中&选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、卤素、 氰基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、_〇R3、-NR3R4、-C(0) nr3r4、-S(0)"^3、-c(0)r3、-0C(0)r3 或-C(0) 0R3 的取代基所取代； R3或R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、 卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的取 代基所取代； m选自0、1或2。
[0007] 更进一步地，本发明提供了结构如式（I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其中，A选自苯 基、杂芳基；B为环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基;A、B不同时为苯基。其中所述环烷基、杂 环烷基、苯基、杂芳基任选被一个或多个选自氢！、卤素、氛基、羟基、烷基、卤代烷基、轻烷基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、_〇R3、_NR3R4、-C(0)NR3R4、-S(0)A、-C(0)R3、-0C(0)R3 或-c(0) 0R3的取代基所取代； R3或R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、 卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺基或羧酸酯基的取 代基所取代； m选自0、1或2。
[0008] 更进一步地，本发明提供了结构如式（I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其中X、Y各自独 立地选自CH或N。
[0009] 更进一步地，本发明提供了结构如式（I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其中选自：
[0010] 更进一步地，本发明提供了结构如式（I)所示化合物选自：
[0011] 更进一步地，本发明提供了结构如式（I)所示化合物，典型化合物选自：
[0012] 本发明还涉及一种药用组合物，所述药物组合物含有有效量的通式（I)所示的化 合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、 或药学上可接受的盐和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0013] 本发明还涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制 备胃酸分泌抑制剂中的用途。
[0014] 本发明另一方面涉及一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要治疗的患者 有效剂量的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对 映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
[0015] 本发明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在 制备H+/K+-腺苷三磷酸酶（H+/K+-ATPaSe)抑制剂中的用途。
[0016] 本发明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在 制备钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs)中的用途。
[0017] 本发明提供用于治疗或预防消化性溃疡，卓-艾综合症、胃炎、糜烂性食管炎、反 流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、 胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药 物中的用途；或者在制备抑制用于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激 造成的上消化道出血的药物中的方法。其中消化性溃疡选自胃溃疡、十二指肠溃疡或吻合 口溃疡；所述的症状性胃食管反流疾病选自非糜烂性的反流性疾病或无食管炎的胃食管反 流疾病的方法。
[0018] 发明的详细说明 除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
[0019] "烷基"指饱和的脂族烃基团。包括1至20个碳原子的直链或支链基团。优选含 有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基