氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体的制作方法

专利名称：氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制活性、用于II型糖尿 病等与DPP-IV有关的疾病的预防和/或治疗的氨基乙酰基吡咯烷甲腈 衍生物的制备方法及其制备中间体。
背景技术：
近年来，二肽基肽酶IV(以下称为DPP-IV)抑制剂作为糖尿病(特别 是II型糖尿病)的治疗药受到关注，有很多报道称其具有DPP-IV抑制 作用。其中有报道，氨基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物显示优异的降血糖 作用，是作为抗糖尿病药的几种有希望的化合物(非专利文献1-2、专 利文献1-16)。作为氨基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物，本申请人公开了下 述结构式(式4)所示的化合物(专利文献9)。 式4:
<formula>formula see original document page 8</formula>
(式中，X表示CH2、 CHF或CF2，
R3表示可以被取代的C广C6的烷基、可以被取代的CVC6的环烷基、四 氢吡喃基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳基乙基、可以被 取代的芳族烃、可以被取代的芳族杂环或可以被取代的脂肪族杂环，n 表示1或2)。
式4所示的衍生物可通过在碱的存在下使1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈衍生物或l-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-曱腈衍生物与对应的胺反应来 制备(专利文献9)。原料中使用的l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-曱腈衍生物 或l-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-曱腈衍生物可通过溴乙酰氯或氯乙酰氯与 吡咯烷衍生物的反应来制备(专利文献1-9)。
不使用溴乙酰氯或氯乙酰氯的合成方法可考虑经由石黄酰氧基乙酰 基吡咯烷衍生物的方法。磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物已经作为 一般 概念而公开(专利文献14-17)。另外，还有记载称可利用l-(2-曱磺酰氧 基乙酰基)口比咯烷-2-甲腈衍生物、1-(2-曱苯磺酰氧基乙酰基)吡口各烷-2-甲腈衍生物(专利文献10-13)。但是，这些文献中并没有具体记载石黄酰 氧基乙酰基吡咯烷衍生物的制备方法、使用方法、物理化学数据等， 对于是否可用于氨基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物的制备也未明确。
非专利文献1: Journal of Medicinal Chemistry, 46巻，2774页(2003
年)
非专利文献2: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻，6053页 (2004年)
专利文献1:日本特表2000-511559号公净艮 专利文献2:日本特表2002-531547号公报 专利文献3:日本特开2002-356471号公报 专利文献4:日本特表2004-500321号公才艮 专利文献5:日本特表2005-529078号公寺艮 专利文献6:日本特表2004-503531号公净艮 专利文献7: US2002/019339 专利文献8: WO04/099185号小册子 专利文献9: WO05/075421号小册子 专利文献10: WO02/38541号小册子 专利文献ll: WO03/095425号小册子 专利文献12:日本特开2004-26820号公报 专利文献13:日本特开2006-160733号公报 专利文献14:日本特开2002-356472号公才艮 专利文献15:日本特开2004-2367号公报 专利文献16:日本特开2004-2368号公净艮专利文献17: WO04/009544号小册子

发明内容
本发明要解决的课题在于提供可安全且高效地制备可用作DPP-IV 抑制剂、式4所示的氨基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物的方法以及新型的 制备中间体。
本发明人对于式4所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方 法进行了深入的研究，结果发现通过将1-(2-磺酰氧基乙酰基户比咯烷 -2-甲酰胺衍生物和l-(2-磺酰氧基乙酰基)吡咯烷-2-曱腈衍生物作为中 间体，可以实现安全且高效率的制备，从而完成了本发明。
即，本发明涉及
(1)式1表示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物， 式1:
(式中，Rl表示可以被取代的d-C6的烷基、可以被取代的CVC6的环 烷基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳族烃基、可以;故取代 的芳族杂环或可以被取代的脂肪族杂环，
R2表示CONH2或CN，
X表示CH2、 CHF或CF2)。
(2)(1)的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物，其特征在于式l所示的 化合物是下式2表示的苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷书于生物 式2:
(式中，R2、 X与上述定义相同)。
(3) (2)的磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物，其中，式2的R2是CN。
(4) (3)的磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物，其中，式2的X是 CHF或CF2。
(5) 式4所示的氨基乙酰基吡咯烷衍生物的制备方法，其包含使式 3所示的双环酯衍生物或其盐与式1所示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生 物反应
(式中，Rl表示可以被取代的C广C6的烷基、可以被取代的CVC6的环 烷基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳族烃基、可以被取代 的芳族杂环或可以;故取代的脂肪族杂环， R2表示CONH2或CN, X与上述定义相同)， 式1: 式3:
NH.
(式中，R3表示可以被取代的C广C6的烷基、可以被取代的CVC6的环 烷基、四氢吡喃基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳基乙基、 可以被取代的芳族烃、可以被取代的芳族杂环、或可以纟皮取代的脂肪 族杂环， n表示1或2 ), 式4:
<formula>formula see original document page 12</formula>
(式中，X、 R2、 R3、 n与上述定义相同)。
(6)式4表示的氨基乙酰基吡咯烷衍生物的制备方法，其包含使式3所 示的双环酯衍生物或其盐与式2所示的苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生 物反应， 式2:
<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，R2表示CONH2或CN, X表示CH2、 CHF或CF2), 式3:<formula>formula see original document page 13</formula>
(式中，R3表示可以被取代的CrC6的烷基、可以被取代的C3-C6的环 烷基、四氢吡喃基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳基乙基、 可以被取代的芳族烃、可以:故取代的芳族杂环、或可以,皮取代的脂肪 族杂环， n表示1或2 ),
(式中，X、 R2、 R3、 n与上述定义相同)。
(7)式6表示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺衍生物的制备方法，其是 通过将式5所示的化合物用苯石黄酰化剂进行苯石黄酰化来制备的 式4:<formula>formula see original document page 13</formula> 式5:(式中，X表示CH2、 CHF或CF2)， 式6:
<formula>formula see original document page 14</formula>
(式中，x与上述定义相同)。 C8)C0的制备方法，其中，苯磺酰化剂是苯磺酰氯。
(9) (4)的磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法，其特 征在于将式5所示的化合物通过苯磺酰化剂进行苯磺酰化，制备式6 所示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲酰胺衍生物，将其脱水，制备式7所 示的苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物， 式5:
<formula>formula see original document page 14</formula>(式中，X表示CH2、 CHF或CF2), 式6:<formula>formula see original document page 15</formula>
(式中，X与上述定义相同); [化14]<formula>formula see original document page 15</formula>
(式中，X与上述定义相同)。
(10)(9)的制备方法，其中，苯磺酰化剂是苯磺酰氯。
为了避免使用如溴乙酰氯或氯乙酰氯这样的具有腐蚀性的有毒试 剂，通过经由l-(2-磺酰氧基乙酰基)p比咯烷-2-甲酰胺衍生物和l-(2-磺 酰氧基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈衍生物作为中间体，可以确立安全性高、 高收率的式4所示衍生物的制备方法。
具体实施例方式
本说明书中表示的"可以被取代的CrC6的烷基"是指可以具有选 自卣素原子、羟基、氰基、CrQ烷氧基、可以被取代的芳氧基、CrC6 烷基羰基、CrQ烷氧基羰基、d-C6烷硫基、氨基、 一或二取代CrC6 烷基氨基、可以含有1-3个杂原子的4-9元环状氨基、曱酰基氨基、d-C6 烷基羰基氨基、d-Q烷氧基羰基氨基、CrC6烷基磺酰基氨基和可以 被取代的芳基磺酰基氨基等中的1-5个取代基的d-C6烷基(曱基、环
丙基甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基、l-曱基丙基、2-曱基丙基、1-乙 基丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或己基等)。
本说明书中表示的"可以被取代的C3-C6的环烷基，，是指可以具有 选自卣素原子、羟基、氰基、CrQ烷氧基、可以被取代的芳氧基、d-C6 烷基羰基、CrC6烷氧基羰基、C广C6烷硫基、氨基、 一或二取代的d-C6 烷基氨基、可以含有1-3个杂原子的4-9元环状氨基、甲酰基氨基、C广C6 烷基羰基氨基、CVC6烷氧基羰基氨基、CrC6烷基磺酰基氨基和可以
被取代的芳基磺酰基氨基等中的1-5个取代基的C3-C6环烷基(环丙基、
环丁基、环戊基或环己基等)。
本说明书中表示的"可以被取代的芳基甲基"是指可以具有选自卤 素原子、可以被取代的d-Q烷基、羟基、氰基、硝基、可以被取代的
C!-C6烷氧基、可以被取代的芳氧基、C广C6烷基羰基、C广C6烷氧基羰
基、d-C6烷硫基、氨基、 一或二取代的可以被取代的CrCs烷基氨基、 可以被取代的芳基氨基、可以含有l-3个杂原子的4-9元环状氨基、甲 酰基氨基、CVC6烷基羰基氨基、CrQ烷氧基羰基氨基、CrQ烷基磺 酰基氨基和可以被取代的芳基磺酰基氨基等中的1-5个取代基的芳基 曱基(苯基曱基、萘基甲基、他啶基甲基、喹啉基甲基或吲哚基曱基等)。
本说明书中表示的"可以被取代的芳基乙基"是指可以具有选自卤 素原子、可以被取代的d-C6烷基、羟基、氰基、硝基、可以被取代的 d-C6烷氧基、可以被取代的芳氧基、C广C6烷基羰基、C广C6烷氧基羰 基、d-C6烷硫基、氨基、 一或二取代的可以被取代的d-C6烷基氨基、 可以被取代的芳基氨基、可以含有1-3个杂原子的4-9元环状氨基、曱 酰基氨基、d-C6烷基羰基氨基、CrQ烷氧基羰基氨基、d-C6烷基磺 酰基氨基和可以被取代的芳基磺酰基氨基等中的1-5个取代基的芳基 乙基(苯基乙基、萘基乙基、吡啶基乙基、喹啉基乙基或吲哚基乙基等)。
本说明书中表示的"可以被取代的芳族烃，，是指可以具有选自卤素 原子、羟基、氰基、硝基、可以被取代的CVC6烷基、d-C6烷氧基、 CrQ烷硫基和d-C6二烷基氨基等中的1-5个取代基的芳族烃(苯环、 萘环或蒽环等)。
本说明书中表示的"可以被取代的芳族杂环，，是指可以具有选自卤
素原子、羟基、氰基、硝基、CVC6烷基、d-C6烷氧基和C广C6烷硫基
等中的1-5个取代基的芳族杂环(含有由氮原子、氧原子、硫原子中任
意选择的1-3个杂原子的五元或六元芳族单环式杂环、或者九元或十元 芳族稠合杂环，例如吡咬环、嘧咬环、哒。秦环、三溱环、唾啉环、萘 咬环、喹唑啉环、吖啶环、吡咯环、呋喃环、p塞吩环、咪唑环、吡唑 环、喝唑环、异-恶唑环、噻唑环、吲咮环、苯并呋喃环、苯并漆唑环、 苯并咪唑环或笨并嗜唑环等)。
本说明书中表示的"可以被取代的脂肪族杂环，，是指可以具有选自 卤素原子、C广C6烷基、羟基、氰基、硝基、CrQ烷氧基和d-C6烷硫 基等的1-5个取代基的脂肪族杂环(含有由氮原子、氧原子和硫原子中 任意选择的1-3个杂原子的4-7元脂肪族单环式杂环、或9元或10元 的脂肪族稠合杂环，例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、四氢吹喃环、咪 啶环、吗啉环或perazine 环等)。
本说明书中表示的"双环酯胺衍生物或其盐"的"其盐"只要可允许 胺盐的形式的即可，可以是任意的盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘 酸盐，曱磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等磺酸盐，乙酸盐、三氟乙 酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸等羧酸盐，硫酸盐。
本说明书中表示的"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
(制备方法)
本发明中的经由l-(2-苯磺酰氧基乙酰基"比咯烷衍生物制备式4 (式中，X、 R3与上述相同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的方法 可如下所示(方案1)。方案1
步骤1和2是将式5 (式中，X与上述相同)所示的l-(2-羟基乙酰基) 吡咯烷甲酰胺衍生物进行苯磺酰化，制备式6 (式中，X与上述相同) 所示的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷甲酰胺衍生物，再进行脱水反 应，制备式7(式中，X与上述相同)所示的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)他 咯烷甲腈衍生物的方法。
步骤1的苯磺酰化中使用的苯磺酰化剂优选苯磺酰氯或苯磺酸酐等。
步骤1的反应中使用碱时，可列举碳酸氢钠或碳酸钾等碱金属碳 酸盐(7》力9炭酸塩)、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N,N,N，,N，-四曱基乙二胺、N,N,N，,N，-四甲基-l,3-丙二胺、二氮杂双环[5.4.0]-7-十 一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-双(二甲基氨基)萘等叔胺，优 选三乙胺、N,N,N，,N，-四曱基-l,3-丙二胺或它们的混合物。反应液中可 以加入三甲基胺盐酸盐作为添加剂。
步骤2的脱水反应中使用的脱水剂有五氧化二磷、五氯化磷、磷 酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、对甲苯磺酰氯、曱磺酰氯、氯磺酰异氰酸 酯(Y乂、乂7y酸夕口口;w沐-少)、N，N，-二环己基碳二亚胺、三氟乙酸酐等， 优选草酰氯或三氟乙酸酐。这些脱水剂可以以其本身或者是溶解于适 当的溶剂中形成的溶液的形式添加。该脱水反应中4吏用石咸时，可列举 碳酸氢钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙胺、N-曱基
吗啉、N,N,N，,N，-四甲基乙二胺、N,N,N，,N，-四曱基-l,3-丙二胺、二氮 杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二曱基氨基吡啶或1，8-双(二甲基氨基)萘等叔胺类。各反应中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如四氲呋 喃、二嚅烷、乙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、曱苯、二甲苯、 二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、 N-甲基-2-败咯烷酮、二甲基亚砜等，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷或 乙腈。各反应可在-78至15(TC进行，优选在-40。C至25。C进行，进一步 优选在-20 °C至-5 °C进行。步骤1和2无需将步骤1中生成的式6(式中，X与上述相同)所示 的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷曱酰胺衍生物分离即可进行以下的 步骤2。步骤3是在碱存在的条件下或不存在的条件下，使式7 (式中，X 与上述相同)所示的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基"比咯烷甲腈衍生物与式3 (式中，R3与上述相同)所示胺衍生物反应，由此可制备式4(式中，X、 R3与上述相同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物。本反应中使用碱时，可列举碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属 碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,8-双(二曱基氨基)萘、磷腈碱 或五异丙基胍等叔胺类，可优选使用碳酸钾。本发明中使用催化剂时， 可列举四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、千基三乙基溴化铵、渙化锂、 碘化锂、碘化钠、溴化钾、碘化钾、溴化铯、碘化铯等相转移催化剂 (相関移動触媒)或无机盐，可优选使用碘化钾。本反应中使用的溶剂可 使用不参与反应的惰性溶剂，例如丙酮、乙醇、四氢呋喃、二哺烷、乙 醚、二曱氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯 仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮、二曱基亚砜等，可优选使用N,N-二曱基曱酰胺。本缩合反 应可在-30至150。C进行，优选在0。C-80。C进行。其它磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物也可以使用对应的磺酰化 剂，按照与步骤1和步骤2同样的方法合成，通过与步骤3同样的方 法，可用于制备氨基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物。式4(式中，X、 R3与上述相同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生
物也可通过以下的制备方法制备(方案2)<[化16]方案2<formula>formula see original document page 20</formula>通过方案1所示的制备方法(步骤1)制备式6(式中，X与上述相同) 所示的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷甲酰胺衍生物，然后与式3 (式 中，R3与上述相同)所示的胺衍生物反应，由此可制备式8(式中，X、 R3与上述相同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲酰胺衍生物(步骤4)。再将 式8(式中，X、 R3与上述相同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲酰胺衍生物 进行脱水，由此可制备式4(式中，X、 R3与上述相同)所示的氨基乙酰 基吡咯烷曱腈衍生物(步骤5)。本制备方法中，步骤4可按照与步骤3同样的方法进行，步骤5 可按照与步骤2同样的方法进行。另外，其它的磺酰氧基乙酰基吡咯 烷甲腈衍生物也可以使用对应的磺酰化剂、按照与步骤1同样的方法 合成，按照与步骤4同样的方法，可用于式8(式中，X、 R3与上述相 同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲酰胺衍生物的制备。溴乙酰氯或氯乙酰氯这样的腐蚀性的液体试剂在工业化应用中操 作困难。另外，这些化合物不稳定，与水剧烈反应，产生氯化氢等腐 蚀性气体。并且对人由于接触而引起烧伤，通过吸入而引起肺水肺等， 具有高毒性。根据本制备方法，不使用氯乙酰氯或溴乙酰溴，而经由l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷衍生物作为反应中间体，可以更安全地 制备可用作DPP-IV抑制剂的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物。本发明中公开的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)p比咯烷甲腈衍生物在与 各种胺的反应中具有充分的反应性，特别是在与双环酯胺衍生物反应 时显示高收率，对于制备式4所示的双环酯衍生物DPP-IV抑制剂特别 有用。(实施例)下面，通过实施例说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。 实施例中使用的原料化合物等的制备方法如参考例所示。(参考例1)(2S,4S)-4-氟-l-f2-羟基乙酰基V比咯烷-2-甲酰胺的合成A法将18.4 g(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-曱酸甲酯盐酸盐悬浮于脱水 乙腈370 mL中，在水水浴上边冷却边滴加18.3mL二异丙基乙胺，然 后再搅拌15分钟。向反应混合物中加入4.59 g 1-羟基苯并三唑、8.37 g 乙醇酸和23.0 g3-乙基-l-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，然后在 室温下搅拌6小时，进一步放置过夜。将反应混合物减压浓缩，将残 余物通过硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯甲醇=10:1)纯化。将洗脱的黄色 油状物溶解于50mL脱水曱醇中，在水水浴中边冷却边加入到250 mL 氨饱和的甲醇中，然后在室温下搅拌3小时。滤取析出的晶体，用甲 醇洗涤后，减压干燥，得到白色晶体形式的(2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰 基)他咯烷-2-甲酰胺(收量15.6 g,收率82%)。B法将1.84 g (2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐悬浮于37 mL 脱水乙腈中，在水水浴上边冷却边滴加1.83 mL二异丙基乙胺，然后再 搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.46 g 1-羟基苯并三唑、1.30 g乙 酰氧基乙酸和2.30 g 3-乙基-l-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，然 后在室温下搅拌4小时，进一步放置过夜。将反应混合物减压浓缩， 将残余物溶解于150 mL乙酸乙酯中，用20mL水、20 mL饱和碳酸氢 钠水溶液、20mL饱和食盐水依次洗涤。将洗涤液全部合并，加入食盐 至饱和，然后用乙酸乙酯(100 mLx2)萃取。将乙酸乙酯萃取液全部 合并，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于30 mL氨饱和的甲醇中后，在室温下搅拌4小时。滤取析出的晶体，用甲醇洗 涤后，减压干燥，得到白色晶体形式的(2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基) 吡咯烷-2-曱酰胺(收量1.50 g,收率79%)。C法将1.84 g(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐悬浮于30mL 脱水乙腈中，在水水浴上边冷却边滴加3.10 mL三乙胺，然后再搅拌 30分钟。接着，在同温度下向反应混合物中滴加1.13 mL乙酰氧基乙 酰氯，然后再搅拌1小时。滤取反应混合物中的不溶物，将不溶物用 乙腈洗涤，然后将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。将残余物溶解于150 mL乙酸乙酯中，用20mL水、接着用饱和食盐水(2x20 mL )洗涤。 将洗涤液全部合并，加入食盐至饱和，然后用乙酸乙酯(IOO mLx2) 萃取。将乙酸乙酯萃取液全部合并，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓 缩。将残余物溶解于30 mL氨饱和的甲醇中后，在室温下搅拌2.5小时。 滤取析出的晶体，用甲醇洗涤后，减压干燥，得到白色晶体形式的 (2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)p比咯烷-2-曱酰胺(收量1.42 g,收率76%)。MS (CI+ ) m/z: 191 ( MH+ )元素分析值(% ): C7HuFN203，计算值C， 44.21; H, 5.83; N, 14.73 实测值C， 43.95; H, 5.73; N, 14.60(参考例2)〖2S V4,4-二氟-1 -(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成将1.61 g (2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酸曱酯盐酸盐悬浮于25 mL脱 水乙腈中，在水水浴上边冷却边滴加2.50 mL三乙胺，然后再搅拌15 分钟。接着，在同温度下向反应混合物中滴加0.91 mL乙酰氧基乙酰氯， 然后再搅拌1小时。滤去反应混合物中的不溶物，减压浓缩滤液。将 残余物溶解于150mL乙酸乙酯中，用20mL水、接着用20 mL饱和食 盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(洗 脱溶剂乙酸乙酯)纯化。将洗脱的淡褐色焦油状物质溶解于24mL氨 饱和的甲醇中后，在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，将 残余物通过硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯:曱醇=5:1)纯化，得到白色树脂 状物质(4S)-4,4-二氟-l-(2-羟基乙酰基)p比咯烷-2-甲酰胺(收量1.66 g,收 率100%)。
MS (CI+ ) m/z: 209 ( MH+ )。 HRMS (ESI+ ) C7HuF2N203: 计算值209.0738;实测值209.0736(参考例3)(2S,4 S V4-氟-1 -(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成 步骤1(2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)乙酰基]处咯烷-2-曱酰胺 的合成将4.10 g (2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)p比咯烷-2-曱酰胺和3.27 g 咪唑溶解于100 mL脱水N,N-二曱基甲酰胺中，在水水浴上边冷却边滴 加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.62 g)的脱水N,N-二曱基甲酰胺(30mL) 溶液，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物 溶解于300mL乙酸乙酯中。将该乙酸乙酯用50mL水、接着用50 mL 饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将残余物通过 硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯曱醇=10:1)纯化，得到6.17g白色固体形 式的(2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)乙酰基]p比咯烷-2-甲 酰胺。MS (CI+ ) m/z: 305 ( MH+ )。 HRMS ( CI+ ) C13H26FN203Si: 计算值305.1697;实测值305.1694步骤2(2S,4SV4-氟-l-r2-(叔丁基二甲基甲硅烷氣基)乙酰基lP比咯烷-2-曱腈的 合成将6.05 g (2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酰基]吡 咯烷-2-曱酰胺溶解于130mL脱水四氢吹喃中，在水水浴上边冷却边加 入9.70 mL三乙胺，滴加4.30mL三氟乙酸酐后，在室温下搅拌1小时。 将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于400 mL乙酸乙酯中。将该乙 酸乙酯溶液用50 mL水、50 mL饱和碳酸氬钠水溶液、50 mL饱和食盐 水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶 柱(己烷乙酸乙酯=1:2)纯化，得到5.63 g白色固体形式的(2S,4S)-4-氟-1-[2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)乙酰基]败咯烷-2-甲腈。 MS (CI+ ) m/z: 287 ( MH+ )。 HRMS (CI+ ) C13H24FN202Si: 计算值287.1591;实测值287.1633步骤3(2S,4S V4-氟-1 -〖2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈将5.50 g (2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈溶解于37 mL四氢呋喃中，加入37 mL水、接着加入115 mL 乙酸，在50。C下搅拌7.5小时，再在70。C下搅拌9小时。将反应混合 物减压浓缩，将残余物的淡褐色焦油状物质用二乙醚研制。滤取析出 的固体，减压干燥，得到3.19g为淡褐色固体的(2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基 乙酰基)他咯烷-2-曱腈。MS (CI+ ) m/z: 173 (MH+ )。HRMS (CI+ ) C7H10FN2O2:计算值173.0726;实测值173.0698(参考例4)(2S,4SVl-「2-「(4-氯苯基〗磺酰氧基l乙酰基l-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成将259 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈、0.42 mL 三乙胺、143 mg三曱胺盐酸盐和5 mL乙腈混合，在食盐-水浴上边冷 却边分次加入350 mg4-氯苯磺酰氯，然后再搅拌l小时。向反应混合 物中加入5mL水，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液 合并，用饱和食盐水(2x5 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压 浓缩。将残余物通过硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯)纯化，得到白色固体 形式的(2S,4S)-l-[2-[(4-氯苯基)磺酰氧基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-曱腈 (收量256 mg,收率49%)。MS (CI+ ) m/z: 347 (MH+ )HRMS (CI+ ) C13H13C1FN204S:计算值347.0269;实测值347.0236(参考例5)(2S,4S)-4-氟-l-『2-「(2-硝基苯基V黄酰氧基l乙酰基l吡咯烷-2-甲腈的合成使用259 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和366 mg2-硝基苯磺酰氯与参考例3同样地进行反应，得到淡黄色固体形式 的(2S,4S)4-氟-l-P-
乙酰基]吡咯烷J-曱腈(收 量81.2 mg,收率15%)。MS (CI+ ) m/z: 358 ( MH+ )。HRMS ( CI+ ) C13H13FN306S:计算值358.0509;实测值358.0496实施例1(2S,4SVl-「2-(苯磺酰氧基)乙酰基l-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺的合成A法将381 mg(2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-曱酰胺和 191 mg三曱胺盐酸盐悬浮于10 mL乙腈中，力口入0.56 mL三乙胺，然 后在食盐-水浴上边冷却边滴加0.28 mL苯石黄酰氯。在同温度下搅拌1 小时，然后向反应混合物中加入5 mL水，用乙酸乙酯(2x40mL)萃 取。将乙酸乙酯萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将 残余物通过硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯曱醇=10:1)纯化，得到白色固 体形式的(2S，4S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(收量 528 mg,收率80%)。B法将381 mg(2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺悬 浮于10 mL乙腈中，加入34.0 pl N,N，N，,N，-四甲基-l,3-丙二胺和0.56 mL三乙胺，然后在食盐-水浴上边冷却边滴加0.28mL苯磺酰氯。在同 温度下搅拌l小时，然后向反应混合物中加入5mL饱和食盐水，用乙 酸乙酯(2x40mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用无水石危酸钠干燥， 然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯甲醇=10:1) 纯化，得到白色固体形式的(2S,4S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4-氟吡咯 烷-2-曱酰胺(收量599 mg,收率91%)。C法将100mg(2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)p比咯烷-2-曱酰胺和 74mg三乙胺悬浮于1 mL乙腈中，在水冷却下加入188mg苯磺酸酐， 搅拌10分钟，然后在室温下搅拌l小时，加入2mL水，然后用乙酸 乙酯(2x4mL)萃取。合并有才几层，用无水石危酸钠干燥后，减压浓缩，
得到为褐色油状物的(28,43)-1-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-曱酰胺(收量147 mg,收率85%)。MS (ESI+ ) m/z: 331 (MH+ )。HRMS (ESI+ ) C13H16FN205S:计算值331.07639;实测值331.07953实施例2(2SVl-「2-(苯磺酰氧基)乙酰基l-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酰胺的合成将1.66 g (2S)-4,4-二氟-l-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺悬浮于 40 mL乙腈中，加入133 N,N,N，,N，-四甲基-l,3-丙二胺和2.20 mL三 乙胺，然后在食盐-水浴上边冷却边滴加1.20 mL苯^黄酰氯。在同温度 下搅拌l小时，然后向反应混合物中加入20 mL饱和食盐水，用乙酸 乙酯(2x80mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用无水石危酸钠干燥， 然后减压浓缩。向残余物中加入30 mL乙酸乙酯-甲醇混合液(20:l), 滤取析出的晶体，得到1.60 g白色晶体形式的(2S)-l-[2-(苯磺酰氧基) 乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺。将滤液减压浓缩，将残余物用硅胶 柱(乙酸乙酯曱醇=20:1)纯化，进一步得到0.58 g(2S)-l-[2-(苯磺酰氧基) 乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酰胺。总收量为2.18 g(收率79%)。MS (CI+ ) m/z: 349 ( MH+ )。HRMS (ESI+ ) C13H15F2N205S:计算值349.0670;实测值349.0665实施例3(2S,4SVl-『2-(苯磺酰氣基)乙酰基l-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成(合成法1) 将516 mg (2S,4S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺 溶解于10mL乙腈中，加入0.52mL三乙胺，然后一边在水水浴上冷 却一边滴加0.27mL三氟乙酸酐，在室温下搅拌1小时。将反应混合物 减压浓缩，向残余物中加入5mL水，滤取析出的晶体。将滤取的固体 水洗，然后减压干燥，得到白色晶体形式的(2S,4S)-l-[2-(苯磺酰氧基) 乙酰基]_4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量339 mg，收率70%)。 MS (CI+ ) m/z: 313 ( MH+ )。 HRMS (CI+ ) C13H14FN204S:
计算值313.0658;实测值313,0628 实施例4(2S,4SV1 -『2-(苯磺酰氣基)乙酰基1-4-氟吡咯烷-2-曱腈的合成(合成法2) 将381 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-曱酰胺和191 mg三曱胺盐酸盐悬浮于10mL乙腈中，加入1.20mL三乙胺，然后在 食盐-水浴上边冷却边滴加0.28 mL苯^黄酰氯。在同温度下搅拌1小时， 然后滴加0.34 mL三氟乙酸酐，再搅拌1小时。向反应混合物中加入 10 mL水后，减压馏去乙腈，滤取析出的晶体。将滤取的晶体悬浮于 10mL二乙醚中，滤取，减压干燥，得到白色晶体形式的(2S,4S)-l-[2-(苯 磺酰氧基)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量472 mg,收率75%)。 本化合物与实施例3所得化合物一致。实施例5(2S,4SVl-「2-〖苯磺酰氧基)乙酰基1-4-氟吡咯烷-2-曱腈(合成法3)将381 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羟基乙酰基)p比咯烷-2-曱酰胺悬浮于 乙腈中，加入34.0 ^LN,N,N，,N，國四曱基-l,3誦丙二胺和0.98 mL三乙胺， 然后在食盐-水浴上边冷却边滴加0.28 mL苯石黄酰氯。在同温度下搅拌 l小时，然后滴加0.34mL三氟乙酸酐，再搅拌1小时。向反应混合物 中加入IO mL水，然后减压馏去乙腈，滤取析出的晶体。将滤取的晶 体用水、接着用二乙醚洗涤，然后减压干燥，得到白色晶体形式的 pS,化)-l-P-(苯磺酰氧基)乙酰基]4-氟吡咯烷J-甲腈(收量567mg,收 率91%)。本化合物与实施例3所得化合物一致。 实施例6(2SVl-「2-(苯磺酰氧基)乙酰基l-4,4-二氟吡咯烷-2-曱腈的合成将872 mg (2S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酰 胺溶解于16mL乙腈中，加入1.05mL三乙胺，然后在食盐-水水浴上 边冷却边滴加0.53mL三氟乙酸酐。在同温度下搅拌l小时，然后向反 应混合物中加入16mL水，用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将乙酸乙酯 萃取液合并，用饱和食盐水(2x20mL)洗涤，用无水石危酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷乙酸乙酯=1:1)纯化， 得到为白色晶体的(2S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2國甲 腈(收量789 mg,收率96%)。MS (CI+ ) m/z: 331 (MH+ )。 HRMS (CI+ ) C13H13F2N204S: 计算值331.0564;实测值331.0558实施例7(2S,4S)-l-「2-「(4-乙氧基羰基双环r2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-甲腈的合成(合成法1)将206 mg4-氨基双环[2.2.2]辛烷-l-曱酸乙酯盐酸盐、243.2 mg碳 酸钾、13.3 mg缺化钾和5 mLN，N-二曱基甲酰胺混合，在50。C下加入 (2S，4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(250 mg)的N,N-二曱基曱酰胺(1.5mL)溶液，再搅拌l小时。减压浓缩反应混合物， 将残余物通过硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯曱醇=20:1)纯化，得到白色 固体形式的(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双环[2,2.2]辛-1-基)氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量mg，收率92%)。MS (ESI+ ) m/z: 352 (MH+ )。HRMS (ESI+ ) C18H27FN303:计算值352.20364;实测值352.20256实施例8(2S,4S)-l-『2-「(4-乙氧基羰基双环「2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-曱腈的合成(合成法2)将612mg4-氨基双环[2.2.2]辛烷-l-曱酸乙酯氢溴酸盐、608 mg碳 酸钾、4mLN,N-二曱基甲酰胺混合，在40。C下加入625 mg(2S,4S)-4-氟國l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]p比咯烷-2-曱腈，再搅拌1小时。向反应混 合物中加入10mL水，滤取析出的晶体，用5mL水洗涤，然后在50°C 下减压干燥，得到无色粉末形式的(2S,4S)-1 -[2-[(4-乙氧基羰基双环 [2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量581 mg,收率 83%)。
本化合物与实施例7所得化合物一致。 实施例9(2S,4SVl-「2-「(4-乙氧基羰基双环「2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-甲腈的合成(合成法3)使用609 mg 4-氨基双环[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯苯石黄酸盐和783 mg (2S,4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]p比咯烷-2-甲腈，按照与实施例7 同样的方法，得到(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-l-基)氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-曱腈(收量609 mg,收率87%)。本化合物与实施例7所得化合物一致。实施例10(2S,4SH-『2-「〖4-乙氧基羰基双环「2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-曱腈的合成(合成法4)使用685 mg 4-氨基双环[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯三氟乙酸盐、625 mg (2S,4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-吡咯烷-2-甲腈和33.2 mg碘 化钾，按照与实施例7同样的方法得到(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双 环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷_2-甲腈(收量511 mg,收率 73%)。本化合物与实施例7所得化合物一致。 实施例11(2S,4SVl-r2-IY4-乙氧基羰基双环「2.2.21辛-l-基〗氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-甲腈的合成(合成法5)使用645 mg 4-氨基双环[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯曱磺酸盐、625 mg (2S,4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]p比咯烷-2-甲腈和33.2 mg碘化 钾，按照与实施例7同样的方法得到(2S，4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双环 [2.2,2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量553 mg，收率 79%)。本化合物与实施例7所得化合物一致。 实施例12(2SVl-「2-「(4-乙氧基羰基双环『2.2.21辛-1-基)氨基1乙酰基l-4,4-二氟吡 咯烷-2-甲腈的合成将232 mg4-氨基双环[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯盐酸盐、274 mg碳酸 钾、15.0 mg碘化钾和6 mL N,N-二曱基甲酰胺混合，在50。C下加入 (2S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]吡咯烷-4,4-二氟-2-曱腈(297 mg )的 N,N-二甲基曱酰胺(2 mL)溶液，再搅拌1小时。将反应混合物减压 浓缩，将残余物通过硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯己烷=2:1)纯化，得到 白色晶体形式的(2S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-l-基)氨基]乙酰 基]-4,4-二氟吡咯烷-2-曱腈(收量301 mg，收率91%)。MS (ESI+ ) m/z: 370 (MH+ )HRMS (ESI+ ) C18H26F2N303:计算值370.19422;实测值370.19348实施例13(2S,4SVl-「2-r(4-乙氧基羰基双环r2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-甲酰胺的合成将4.63 g 4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯盐酸盐、5.47 g碳酸钾 和40mLN,N-二甲基曱酰胺混合，在40。C下加入(2S,4S)-l-[2-(苯磺酰 氧基)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-曱酰胺(5.93 g)的N,N-二曱基甲酰胺(10 mL)溶液，在45。C下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物 中加入50mL水，滤取晶体，用30mL水洗涤，然后在50。C下减压干 燥。将所得粗晶由40 mL乙酸乙酯中重结晶，用20mL乙酸乙酯洗涤 后，在室温下减压干燥，得到1.81 g为无色粉末形式的白色固体 (2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双环[2.22]辛-l-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯 烷-2-甲酰胺。将滤液与洗液合并，浓缩至20mL后，滤取析出的晶体， 用20 mL乙酸乙酯-二异丙醚(l:l)洗涤，又得到1.19g。总收量为3.00 g, 收率45%。MS(ESI+)m/z:370 (MH+)实施例14(2S,4SVl-『2-「(4-乙氧基羰基双环「2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯
烷-2-甲腈的合成(合成法6)向(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-l-基)氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-曱酰胺(100 mg)的四氪呋喃(1 mL)溶液中加入 80pL三氟乙酸酐，在室温下搅拌2小时，在40。C下搅拌1.5小时。追 加40 pL三氟乙酸酐，再搅拌30分钟。向反应液中加入5 mL饱和碳 酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液， 用5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余 物用氨基化硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯曱醇=30:1)纯化，得到无色固 体形式的(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-l-基)氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量63.7 mg,收率67%)。
本化合物与实施例7所得化合物一致。
(比较实验例)(1)在氨基乙酰基吡咯烷衍生物制备步骤中的效果
以下阐述l-(2-苯磺酰氧基乙酰基户比咯烷曱腈衍生物在制备式4所 示的氨基乙酰基吡咯烷衍生物的步骤(方案中步骤3)中的有效性。在专 利文献9记载的使l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈衍生物或l-(2-溴乙酰 基)吡咯烷-2-曱腈衍生物与对应的胺进行反应的制备方法中，副反应生 成三烷基化合物，导致收率降低和纯化效果降低。表1中给出了使用 l-(2-溴乙酰基)p比咯烷-2-曱腈衍生物(比较例1)、 l-(2-氯乙酰基)他咯烷 -2-曱腈衍生物(比较例2)或l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷甲腈衍生物 (参考例6)时三烷基化合物的生成比例。参考例6、比较例1和2中， 生成比例分别如下测定在514 mg (2.20 mmol) 4-氨基双环[2.2.2]辛烷 画l-曱酸乙酯和608 mg (4.40 mmol)碳酸钾的4 mLN,N-二甲基甲酰胺悬 浮液中加入2.00 mmol受试化合物，在浴温30。C下搅拌，通过HPLC 监控反应，确认受试化合物消失后，减压浓缩反应液，测定并计算生 成物中二烷基化合物和三烷基化合物的HPLC的峰强度比。计算时， 三烷基化合物的紫外线吸收强度比二烷基化合物强(重量比)，因此将三 烷基化合物的峰强度比乘以校正系数0.577进行校正。[表l]受试化合物 二烷基化合物 三烷基化合物受试化合物反应时间 (小时)二烷基化合物:三烷基化合物 才交正后的重量比参考例X=OS02Ph4189:1比丰i例1X=Br419:1比丰i例2X=C13078:1*HPLC测定条件检测器紫外吸光光度计(测定波长205 nm)柱InertsilODS-3 (商品名GL Science Inc制备)，内径4.6mmx长度15 cm保护柱InertsilODS-3 (商品名GL Science Inc制备)，内径4.0 mmx 长度10 mm柱温30°C流动相5 mmol/L含有1-辛烷磺酸钠的0.1%磷酸水溶液作为A液， 液相色谱用的乙腈作为B液。A液:B液=73:27 流量1.0mL/分钟。如表1所示，本发明化合物与比较化合物相比，未显著生成副产 物三烷基化合物，使用l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷曱酰胺衍生物也 可见同样的效果。(2)磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物制备时的效果使用苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺衍生物时，在其制备步骤中 可见效率的大幅度提高。在磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺制备中，对于使用不同的磺酰氧基时的差异进行了研究。表2表示专利文献10-13中记载的甲磺酰氧基 衍生物和甲苯磺酰氧基衍生物制备时的收率与本发明中公开的苯磺酰 氧基衍生物制备时的收率的比较结果。比较例3、 4是在与实施例1的 方法同样的条件下，使用曱磺酰氯或曱苯磺酰氯代替苯磺酰氯进行。[表2]、M,、圆20 反应条件 分离收率- R_试剂 溶剂 反应温度_(%)实施例1 苯磺酰氯乙腈 -15 °C C6H5 80比较例3 曱磺酰氯乙腈 -15°C CH3 —比较例4 曱苯磺酰氯 乙腈 -15。C4-CH3-C6H4 48使用曱磺酰氯作为磺酰氧基化剂时(比较例3),几乎未分离到目标 化合物。而使用曱苯磺酰氯作为磺酰氧基化剂时(比较例4)则收率低。 使用苯磺酰氯的制备方法中，磺酰化的步骤收率高(实施例1)。另外，由市售的脯氨酸酯衍生物合成^黄酰氧基乙酰基吡咯烷甲腈 衍生物时，经由磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺在最终步骤中变换为腈 基，这使得步骤数少，效率高。因此，使用甲磺酰氯时(比较例3)或使 用甲苯磺酰氯时(比较例4),结果对应的甲腈衍生物制备的收率也低。 另一方面，使用苯磺酰氯的制备方法中，磺酰化的步骤收率高(实施例 1),且以高收率获得了对应的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷曱腈衍生 物。另外，无需分离l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷曱酰胺衍生物而进 行以下的脱水步骤时，收率进一步提高(实施例4、 5)。由以上结果可 以确认，在使用苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物时，本发明的制 备方法的效率特别高。产业实用性
本发明涉及新型的制备中间体苯磺酰氧基吡咯烷衍生物及其制备 方法。根据本发明，可以避免使用氯乙酰氯等，可以提供安全且高效 的式4所示的氨基乙酰基氰基吡咯烷衍生物的制备方法，在工业上有 用。
权利要求
1. 磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物，该衍生物由下式表示[化1]式1(式中，R1表示可以被取代的C1-C6的烷基、可以被取代的C3-C6的环烷基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳族烃基、可以被取代的芳族杂环或可以被取代的脂肪族杂环，R2表示CONH2或CN，X表示CH2、CHF或CF2)。
2. 权利要求1所述的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物，其特征在 于式1所示的化合物是下式2表示的苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生 物[化2] 式2:<formula>formula see original document page 2</formula>(式中，R2、 X与上述定义相同)。
3. 权利要求2所述的磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物，其中， 式2的R2是CN。
4. 权利要求3所述的磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物，其中， 式2的X是CHF或CF2。
5.式4表示的氨基乙酰基吡咯烷衍生物的制备方法，其包含使式 3所示的双环酯衍生物或其盐与式l所示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生 物反应(式中，Rl表示可以被取代的d-C6的烷基、可以;陂取代的C3-C6的环 烷基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳族烃基、可以被取代 的芳族杂环或可以被取代的脂肪族杂环， R2表示CONH2或CN, X表示CH2、 CHF或CF2),(R3表示可以被取代的CrC6的烷基、可以被取代的C3-C6的环烷基、 四氢吡喃基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳基乙基、可以 被取代的芳族烃、可以被取代的芳族杂环、或可以被取代的脂肪族杂 环，n表示1或2 ),[化3] 式1:[化4] 式3:[化5] 式4:<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，X、 R2、 R3、 n与上述定义相同)。
6.式4表示的氨基乙酰基吡咯烷衍生物的制备方法，其包含使式 3所示的双环酯衍生物或其盐与式2所示的苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍 生物反应，[化6] 式2:<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R2表示CONH2或CN， X表示CH2、 CHF或CF2),[化7] 式3:<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R3表示可以被取代的CrC6的烷基、可以被取代的C3-C6的环 烷基、四氢吡喃基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳基乙基、 可以被取代的芳族烃、可以被取代的芳族杂环、或可以被取代的脂肪 族杂环，n表示1或2 )，[化8] 式4:R300(T v(式中，X、 R2、 R3、 n与上述定义相同)。
7. 式6表示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺衍生物的制备方法, 其是通过将式5所示的化合物用苯磺酰化剂进行苯磺酰化来制备[化9] 式5:、入圆(式中，X表示CH2、 CHF或CF2)，[化10] 式6:(式中，X与上述定义相同)。
8. 权利要求7所述的制备方法，其中，苯磺酰化剂是苯磺酰氯。
9. 权利要求4所述的磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备 方法，其特征在于将式5所示的化合物通过苯石黄酰化剂进行苯石黄酰 化，制备式6所示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺衍生物，将其脱水， 制备式7所示的苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物[化11] 式5:<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，X表示CH2、 CHF或CF2),[化12] 式6:<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，X与上述定义相同);[化13] 式7:(式中，X与上述定义相同)。
10.权利要求9所述的制备方法，其中，苯磺酰化剂是苯磺酰氯。
全文摘要
本发明提供用于安全且高效地制备氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备中间体。本发明提供下式1所示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物(式中，R1表示可以被取代的C₁-C₆的烷基、可以被取代的C₃-C₆的环烷基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳族烃基、可以被取代的芳族杂环或可以被取代的脂肪族杂环；R2表示CONH₂或CN；X表示CH₂、CHF或CF₂)。
文档编号C07D207/16GK101395131SQ20078000779
公开日2009年3月25日 申请日期2007年2月2日 优先权日2006年3月8日
发明者志贺太, 朝比奈由和, 福田保路 申请人:杏林制药株式会社