异长叶烷基吡唑类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属精细有机合成技术和药物合成技术领域，涉及异长叶烷基吡唑类化合 物，具体涉及异长叶烷基吡唑类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 吡唑类化合物作为杂环化合物的一个重要分支，是一类具有非常广谱生物活性的 含氮杂环化合物。在吡唑环上的1-位没有任何取代基时，该类化合物之间就会存在一种互 变异构的现象。
[0003] 吡唑环是天然生物碱的核心结构之一，如珠娜等从滑桃树内生链霉菌5B发酵产 物中发现的吡唑生物碱一5, 6-二氢-2-异丙基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑、南非醉茄中的 所含的睡茄碱、食用菌中所含的吡唑-3-羧酸、陵菜主茎中分离得到的陵菜吡唑生物碱。在 医学上，越来越多的研宄表明吡唑类化合物具有消炎、抗抑郁、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高 血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。鉴于吡唑类化合物在有机合成以及药物中的重要性，而 且由于天然吡唑类化合物存在含量少、分离纯化困难等诸多缺点，大部分吡唑衍生物则通 过合成得到，有机合成化学家对吡唑的合成与应用进行了广泛的研宄。美国Searle制药厂 研发的塞来西布（Celeoxib)是非留体环氧化酶-2-(C0X_2)选择性抑制剂，具有抗炎作用 强，无肠胃道溃疡、出血等副作用，可作为风湿性、类风湿性关节炎及骨关节炎的有效治疗 药物。Nesrin等发现1-氨基硫羰基-3-对甲氧苯基-5- (2-吡咯基）-4, 5-二氢吡唑衍生物 对阿尔茨海默氏症具有良好的治疗效果；Lv等报道含硫脲骨架的吡唑衍生物是表皮生长 因子受体激酶的有效抑制剂，是一种有效的抗癌药物，对卵巢癌、肺癌等具有潜在的治疗效 果；Mohamed等发现一种吡唑衍生物具有抗抑郁和抗痉挛活性，其效果比现有的抗抑郁药 物丙咪嘆还要好；于2013年10月被FDA批准上市的瑞司瓜特（Rioiguat)是德国拜耳公司 研制的首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)激动剂，该药用于治疗慢性血栓栓塞性肺动 脉高压（CTEPH)和肺动脉高压（PAH)。在农业领域，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活 性，并且表现出高效、低毒和结构多样性，具有广阔的开发前景，如由日本日产公司在1982 年创制了带啦挫环的磺酰脲类除草剂一啦喃磺隆（Pyrazosulfuro)，它是侧链氨基酸合成 抑制剂，可防除阔叶杂草和莎草，对水稻安全；1-位吡唑酰胺对烟蚜和朱砂叶螨具有100% 的致死率，4-位吡唑酰胺类化合物对包菜小菜蛾的致死率达90%以上，5-位吡唑酰胺类化 合物则对二斑叶螨成虫、斜纹夜蛾甜菜夜蛾等昆虫的致死率均达90%。
【发明内容】
[0004] 发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一类异长叶烷基 吡唑类化合物，具备抗炎能力；本发明的另一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的 制备方法。本发明还有一目的是提供上述异长叶烷基吡唑类化合物的应用，对拓宽我国松 节油的利用领域具有重要意思。
[0005] 技术方案：为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
[0006] 异长叶烷基吡唑类化合物的结构式：
[0007]
【主权项】
1. 异长叶烷基吡唑类化合物，结构通式如下：
式中，Ar为对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯基、对硝基苯 基、间硝基苯基、对二甲氨基苯基、2, 4-二氯苯基。
2. 权利要求1所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于： (1) 以异长叶烷酮为原料，在催化剂作用下，与芳香醛进行羟醛缩合反应，得到系列 7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物； (2) 7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物与水合肼进行缩合、环化和脱氢芳构化反应，得到 异长叶烷基吡唑类化合物。
3. 根据权利要求2所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1) 中，具体步骤如下： 1) 在配有温度计、搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶中，依次加入异长叶烷酮、芳香醛、 溶剂叔丁醇和碱性催化剂叔丁醇钾；异长叶烧酮用量为8_〇1，芳香醛用量为lOmmol，叔丁 醇用量为30mL，叔丁醇钾用量为2~lOmmol; 2) 搅拌均匀，回流反应1~6h; 3) 冷却后，乙酸乙酯萃取数次； 4) 合并的有机相用去离子水和饱和食盐水洗至中性； 5) 经无水硫酸钠干燥去除水分、过滤去除干燥剂、浓缩回收乙酸乙酯溶剂、重结晶得 7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物。
4. 根据权利要求3所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的 碱性催化剂为叔丁醇钾，回流反应所需时间为1~6h。
5. 根据权利要求2所述的异长叶烷基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2) 中，具体步骤如下： 1) 在配有温度计、搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶中，依次加入7-芳亚甲基异长叶烷 酮类化合物、水合肼、溶剂无水乙醇；7-芳亚甲基异长叶烷酮用量为12mmol、水合肼用量为 72mmol、无水乙醇用量为80mL; 2) 搅拌均匀，回流反应10h; 3) 冷却后，移入单口烧瓶中，加入20ml乙腈，油浴旋蒸除反应液中的溶剂和过量的水 合肼； 4) 旋蒸后，依次加入70mL干燥的1，4_二氧六环、13. 2mmol2, 3-二氯-5, 6-二氰 基-1，4-苯醌； 5) 搅拌放热后，回流反应6-8h; 6) 冷却后，依次加入30ml20%K0H水溶液、80ml二氯甲烷，室温搅拌0. 5h; 7) 二氯甲烷萃取数次； 8) 合并的有机相用去离子水洗至中性； 9) 经无水硫酸钠干燥去除水分、过滤去除干燥剂、浓缩回收溶剂，得到油状浓缩液； 10) 经硅胶色谱柱纯化、重结晶，得到异长叶烷基吡唑类化合物。
6. 权利要求1所述的异长叶烷基吡唑类化合物在用于制备抗炎药物中的应用。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的抗炎是通过异长叶烷基吡唑类化 合物对由脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞炎性反应的抑制作用实现。
【专利摘要】本发明公开了异长叶烷基吡唑类化合物及其合成方法和应用。该类化合物的合成方法包括：以异长叶烷酮为原料，在碱性催化剂叔丁醇钾的作用下，分别与苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛等芳香醛进行羟醛缩合反应，得到7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物；然后，7-芳亚甲基异长叶烷酮类化合物再与水合肼进行缩合、环化和脱氢芳构化反应，得到异长叶烷基吡唑类化合物。本发明的两种化合物（b-8）和（b-9）对由脂多糖所致人脐静脉内皮细胞炎性损伤具有显著的保护作用，是极具潜力的抗炎化合物。
【IPC分类】A61P29-00, C07D231-54
【公开号】CN104844515
【申请号】CN201510144968
【发明人】王石发, 方伟蓉, 黄建峰, 杨益琴, 徐徐, 丁志彬, 芮坚
【申请人】南京林业大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年3月30日