立体异构n，n-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基烷烃的拆分的制作方法

专利名称：：立体异构n，n-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基烷烃的拆分的制作方法立体异构N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-笨基烷烃的拆分本发明涉及立体异构N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-苯基烷烃的拆分方法。多年来，阿片样物质作为镇痛药用于治疗疼痛，虽然其引发许多副作用如成瘾性和依赖性、抑制呼吸、抑制肠胃、和便秘。超过持续时间或者在高剂量时，它们只能借助特别的预防措施给药，例如特定处方要求》已知某些N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-笨基烷烃(特别是1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物)具有止痛活性且不会造成典型阿片样物质的副作用。这些化合物的特点是显著的止痛作用，其止痛作用与例如阿片样物质反胺笨环醇(opioidtramadol)相比具有较大的提高。这些具有止痛活性的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-笨基烷烃具有手性。由于通常存在两个手性中心，因此这些化合物存在4种形式的立体异构体，即彼此互为非对映异构体的两对对映异构体。镇痛药的活性常常归因于它与人类或动物细胞的某种受体的相互作用。由于这些受体是由手性氨基酸和任选还有手性糖苷构成，所以它们与手性药物的相互作用是立体有择的。所以，这些手性药物的药理学活性常因个别的立体异构体而不同。因此，需要一种用于拆分N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-苯基烷烃立体异构体(即非对映异构体和对映异构体)的方法。EP-A693475中公开了(2RS，3RS)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇的合成。通过与三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中进行盐酸盐沉淀进行非对映异构体(即两对对映异构体)的拆分。通过手性HPLC但是，在手性固定相上进行色谱分离对映异构体^^常不适于分离相对大量的活性化合物，而是几乎仅仅用于分析目的。因此需要一种还适用于以制备规模拆分手性N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-苯基烷烃对映异构体的方法。因此，构成本发明的基础的问题是提供一种拆分手性N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-苯基烷烃立体异构体(优选对映异构体)的方法，所述方法还可以用于克和千克规模的拆分。该方法必须是经济的并且必须能够确保好的收率和高对映体纯度。通过权利要求的主题可以获得本发明的目的。已经意外地发现能够从含有通式(I-A)和(I-A，)的两种立体异构体和/或通式(I-B)和(I-B，)的两种立体异构体或者它们的有机酸盐或无机酸盐的混合物中分离立体异构体的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R!、R2和R3,相同或不同，选自由-H、-F、-Cl、-Ci-CV烷基、-S-CrC6-烷基、-oh、-o-d-cv烷基、-0-<:1-(:6-亚烷基苯基、-oco-d-cv烷基、-ocon(c广C6-烷基)2和-0-SiR8R9Rm(其中R8、R9和Ri0,相同或不同，为-c,-C6-烷基或-苯基)组成的组；R4为-H或-d-CV烷基；Rs为-d-C6-烷基；并且R6和R7，相同或不同，为-H或-d-Q-烷基；包括步骤(a)控制混合物中立体异构体的混合比率以便至少一种立体异构体，优选待分离的目标立体异构体，以对映体过量形式存在。惊人地发现，当至少一种立体异构体不是以外消旋混合物形式存在而是以对映体过量形式存在时，可以从立体异构体混合物中高立体选择性地结晶析出单个立体异构体。通式(I)化合物表现出了至少两个手性中心。可以通过不同的方法合成该化合物。例如，可以首先通过曼尼希反应制备得到曼尼希碱从而形成第一个手性中心<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>如果曼尼希反应不发生手性诱导，即不存在手性助剂、手性催化刑、手性溶剂等等，由于过渡态导致两个对映异构曼尼希碱是镜像异构的并且因而能量方面是相等的，从而形成外消旋混合物形式的曼尼希碱。可以通过例如曼尼希碱与格氏试剂在羰基上反应引入第二个手性中心<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>因此，通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)的四个立体异构的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-笨基烷烃由外消旋的曼尼希碱形成。取决于两个手性中心上的取代型式，在所有情况下形成R-或S-构型。原则上，其还可能在一个側链上再进一步具有手性中心。在具有三个手性中心的情况下，立体异构体的总数增至八个，存在四对对映异构体N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-笨基烷烃优选仅包括两个手性中优选的是，一方面立体异构体(I-A)和(I-A，)互为对映异构体，另一方面立体异构体(I-B)和(I-B，)互为对映异构体。另一方面，这些立体异构体彼此之间是非对映异构的。因此，立体异构体(I-A)优选为(i-a，)的对映异构体并且为(I-B)和(I-B，)的非对映异构体，立体异构体(i_a，)为(i-a)的对映异构体并且为(i-b)和(i-b，)的非对映异构体，立体异构体(I-B)为(I-A)和(I-A，)的非对映异构体并且为(I-B，)的对映异构体，立体异构体(I-B，)为(I-A)和(I-A，)的非对映异构体并且为(I-B)的对映异构体。如果，例如，在本发明方法的步骤(a)中，通过使通式(I-A，)以对映体过量形式存在来控制混合物中立体异构体的混合比例，所述对映体过量涉及其对映异构体即优选通式(I-A)立体异构体的相对数量。不必控制任选同样存在的立体异构体的混合比例，例如通式(i-b)和(i-b，)立体异构体，因此它们还可以(任选地仍)以例如外消旋混合物形式存在。在本发明方法的一个优选的实施方案中，其用于从含有通式(I-A)和(i-a，)两种立体异构体的混合物中分离一种立体异构体，却不是从含有通式(i-b)和(i-b，)两种立体异构体的混合物中分离一种立体异构体。在本发明方法的另一个优选的实施方案中，其用于从含有四个立体异构体即通式(i-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)立体异构体的混合物中分离一种立体异构体，优选通式(I-A)或(I-A，)的立体异构体。在本发明方法的一个优选实施方案中，通过下迷方法进行步骤(a)中的控制-添加需要以过量存在的立体异构体，或者-立体异构体的对映选择性合成。步骤(a)中的控制使得至少一种立体异构体以对映体过量形式存在。这意指优选相对于其对映异构体相对富集。可以通过不同的方法完成上述富集。一方面，其包括在合成立体异构体的过程中完成对映体过量，另一方面，其还包括转换混合物中两种对映异构体的相对重量比，方案可以通过例如由外部加入或者立体选择性衍生(enantioselectivederivatisation)两种对映异构体之一(例如动力学外消旋体分离(kineticracemateseparation))实现。如果通过加入希望以对映体过量形式存在的立体异构体进行步骤(a)中的控制，可以预先通过从立体异构体混合物中拆分分离(separateisolation)来分离该立体异构体。例如，可以为此开始通过一对作为盐酸盐的对映异构体的选择沉淀来分离非对映异构体。以这种方法，可以使通式(I-A)和U-A，)的两种立体异构体(对映异构体对1)与通式(I-B)和(I-B，)的两种立体异构体(对映异构体对2)分离。然后可以借助于手性助剂例如手性酸进行两个对映异构体的拆分，即分别拆分外消旋对映异构体对1和2现已经惊人地发现，可以借助于(+)-和(-)-二-0,0，-对甲苯甲酰基酒石酸选择沉淀通式(I-A)和(I-A，)的两种对映异构体，相应的另一种对映异构体则留在母液中。所以本发明一方面涉及通式(I-A)和(I-A')的两个对映异构体的外消旋化合物拆分方法，所述方法包括加入(+)-或(-)-二-0，0，-对甲苯甲酰基酒石酸。合适的溶剂为，例如，2-丁酮。将通式(I-A)和(I-A，)的两个对映异构体溶于溶剂中。取决于使用的酒石酸衍生物的构型，在加入酒石酸衍生物后立体选择性沉淀得到作为加成盐的通式(I-A)或U-A')的对映异构体。由于使用对映体纯酒石酸衍生物((-)-或(+)-二-0，0，-对甲苯曱酰基酒石酸)作为手性助剂的成本相对较高，因此，该方法仅限于用于制备规模的对映体拆分。该方法优选仅用于最初获得各对映体纯的通式(I-A)和(I-A，)的立体异构体并且，通过在反应混合物中加入通式(I-A)或(I-A，)的立体异构体，根据本发明方法步骤(a)的目的控制两种立体异构体的相对重量比，使两个立体异构体中的一个或者另一个相对较多，即形成对映体过量。备选地，可以通过手性固定相上的HPLC获得少量但足够数量的对映体纯化合物。原则上，还可以理解本发明方法步骤(a)的控制不是通过加入一种对映异构体进行的，而是通过选择去除另一种对映异构体进行的。因此，例如，代替富集两种对映异构体中的一种，可以选择性地减少两种对映异构体中的一种。在这一点上，可以理解例如进行一种立体异构体的选择性酶促4汙生(selectiveenzymaticderivatisation)寸吏其对映异构体过量。本发明的方法步骤(a)的控制还可以通过对映选择性合成立体异构体进行。在这种情况下，可以在合成的不同步骤中诱发对映有择。因此，例如甚至在上述曼尼希反应阶段通过适当的方法也能使得到的两个对映异构体中的一种过量。适当的措施是本领域技术人员已知的方法。备选地，例如通过在前面描述的曼尼希反应之后的格氏反应(或者与另reactioncontrol)引起对映体过量也是可能的。适当的方法也是本领域技术人员已知的。Ojima,CatalyticAsymmetricSynthesis,第2版，WileyVCH;R.A.Aitken等人，AsymmetricSynthesis,第2版，CRCPress;LA.Paquette,HandbookofReagentsforOrganicSynthesis:ChiralReagentsforAsymmetricSynthesis,JohnWiley&Sons;H.B.Kagan,AsymmetricSynthesis,ThiemeMedicalPub.;W.Carruthers，ModernMethodsofOrganicSynthesis,第4版，CambridgeUniversityPress;和R.S.Atkinson,StereoselectiveSynthesis,JohnWiley&Sons。在本发明的一个实施方案中，进行本发明的方法步骤(a)后，对映体过量为至少1.0%ee，更优选至少2.5。/。ee,更进一步优选至少5.0%ee,最优选至少7.5%ee和特别优选至少10%ee。但是，对映体过量优选至多为25%ee，更优选至多为20。/。ee和特别为至多为15。/。ee。所述对映体过量定义为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>表示右旋对映异构体和左旋对映异构体的浓度且其总为正数。用于测定对映体过量的适当的方法为本领域技术人员所熟知。例如手性固定基础(stationarybase)上的HPLC和使用手性位移试剂的NMR光谱研究。针对不同结构的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羟基-3-苯基烷烃，本发明的方法获得了成功。在一个优选实施方案中，R,和R3为-H。下表概括了优选的苯环取代模式(R、R2和R3):<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>R,和R3特别优选在各种情况下为-H并且112为-O-d-(V烷基、优选-OCH3或-OH。R4优选为-C广C6-烷基、优选是-CH3或-CH;jCH3。R5优选为-d-CV烷基，优选是-CH3。R6和R7优选在各种情况下为-d-C6-烷基，优选是-CH3。R4特别优选-CH2CH3且Rs、116和117在各种情况下为-CH3说明书中使用的"d-CV烷基"意指具有1至6个碳原子的直链或支链的、环状的或开链的饱和烃残基，任选被1至6个囟素原子取代(相同的或不同的，选自F、Cl和Br)。例如-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3等。说明书中使用的"C,-C6-亚烷基"意指具有1至6个碳原子的直链或支链的、环状的或开链的饱和烃残基，任选被l至6个卣素原子取代(相同的或不同的，选自F、Cl和Br)。例如-CHr、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH24。本发明方法的一个特别优选实施方案中，R、为-H、R2为-OCH3、R3为-H、R4为-CH2CH3、Rs为-CH3、R6为-CH3和R7为-CH3,因此，通式(I-A)、(I-A')、(I-B)和(I-B')的立体异构体为l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。在这种情况下，通式(I-A)的立体异构体为(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇，通式(I-A')的立体异构体为(2R,3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇，通式(I-B)的立体异构体为(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，并且通式(i-B')的立体异构体为(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇，或它们的有机酸盐或无机酸盐。在一个优选实施方案中，本发明方法包括步骤(b,)加入通式(n)或(ir)的手性化合物其中Ru为-H、-CO-d-Q-烷基、-CO-笨基、或者-CO-甲笨基。优选加入光学纯形式的通式(ii)或(ir)的手性化合物。其对映体过量优选为至少90%ee,更优选至少95%ee,更优选至少98%ee和特别为99%ee。通式(ii)或者(ir)手性化合物为酒石酸或其衍生物。两个手性中心的构型为R,R或者S,S。酒石酸及其许多衍射物可以商业购得对映体纯形式。Ri,优选-H或者-CO-对甲苯基。在另一个优选实施方案中，本发明的方法包括步骤(b2)加入磷酸。加入磷酸优选用来转化至少一种立体异构体成为磷酸盐、磷酸氩盐或磷酸二氢盐，从而诱导选择性结晶。通过加入的磷酸与通式(i-A)、(i-A，)、(i-b)和(i-b，)立体异构体的化学计量比，对是否形成磷酸盐(p(V')、磷酸氢盐(HP042。或磷酸二氢盐(H2P(V)发生影响。除了加入适当量的磷酸外，还可以使用其它方法将立体异构体转化为磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。这种变型方案是本领域技术人员已知的，例如加入磷酸盐接着用无机酸酸化。步骤(b,)或者(b2)优选在使得从以对映体过量形式存在的立体异构体溶液中产生沉淀的条件下进行，所述沉淀作为-通式(ii)或(n')手性化合物的盐，或者-磷酸盐、磷酸氬盐或磷酸二氪盐。如果Rn为-H，通式(n)或(ir)手性化合物为酒石酸。已经惊人地发现，如果最关心的是确保通式(i-a)和(i-a，)的两种对映异构体不是以外消旋化合物形式存在，而是两种对映异构体中的一种以过量形式存在，那么通式(i-a)和(i-a，)的立体异构体可以在各种情况下选择性地在步骤(bO与两种酒石酸对映异构体中的一种形成沉淀。已经惊人地发现，沉淀前，沉淀的对映体纯度有时比对映体过量更为重要。沉淀前的可能稍低的对映体过量和沉淀对映体纯度之间的差异有时候是相当可观的。这种结晶行为是不常见的，并且其表现了本发明拆分外消旋化合物的方法相对于常规方法的显著优势。通过使用恰当的酒石酸对映异构体，保证实际上仅存在过量的通式(i-a)或(i-a，)的立体异构体被沉淀出来而另一种对映异构体保留在原液中是可能的。通过简单的初步研究可以确定用于特别情况下的适当的对映异构体。由于酒石酸的两个对映异构体的成本相对低，本发明方法的优选实施方案还适用于制备规模。不同于酒石酸或其通式(ii)或(ir)衍生物，在步骤(b2)加入了磷酸的情况下，不必再进一步加入手性试剂。而是，立体异构体的拆分优选基于这些立体异构体的磷酸盐、磷酸氩盐或者磷酸二氬盐不同的结晶行为本身。已惊人地发现，如果优先关心的是保证存在特定的但不必是特别大的对映体过量，可以从通式(i-a)和(i-a，)两种对映异构体混合物中选择性地沉淀得到磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氪盐形式的一种对映异构体。本发明方法的该实施方案还适合于从通式(i-a)、(i-a，)、(i-b)和(i-b，)的所有四种立体异构体混合物中选择结晶出立体异构体之一。因此，最初也不必例如通过作为盐酸盐沉淀一对对映异构体来进行非对映异构体拆分。而是，甚至可以成功地从格氏反应的中间反应产物中进行选择性沉淀。例如，乙醇是用于此目的的适当的溶剂。本发明的方法具有下述优点，与通式(n)或(n，)的化合物进行沉淀或者作为磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐沉淀期间，步骤(a)中仅需要产生相对小的立体异构体的对映体过量就可以获得沉淀物的高对映体过量。如果，例如，本发明方法步骤(a)借助对映选摔性反应控制进行，那么反应的对映有择不必处于通常要求的95%ee和以上的范围。而是，在合成中甚至显著较低程度的对映有择就能满足最终获得非常高的对映体纯度的产品的要求。本发明方法优选包括步骤(C)从上清液中拆分步骤(b。或(b2)获得的沉淀的盐。例如，这可通过倾析、过滤、离心作用等获得。在一个优选实施方案中，本发明方法包括步骤(d)将步骤(c)这拆分的盐转化为盐酸盐。拆分的盐转化为盐酸盐可以通过不同的方法实现。在一个优选实施方案中，拆分的盐第一次被转化为立体异构体的游离碱。可以通过加入强碱例如NaOH或KOH来进行。这种方法释放的立体异构体的游离碱可以然后被初步分离或者原位直接转化成盐酸盐。已经惊人地发现，在盐酸盐沉淀的时候，如果使用气态氯化氢代替三甲基氯硅烷/水(参见EP-A693475),能够获得提高的收率。适当的溶剂为，例如，丙酮或2-丁酮本发明的另一方面涉及加入如上定义的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(I-B')的立体异构体和-如上定义的通式(n)或(n，)化合物，或者-磷酸的力口成盐。加成盐优选选自由下列组成的组-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-对曱笨甲酰基酒石酸盐，.(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O，O'-对甲笨甲酰基酒石酸盐，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氢盐，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氢盐,-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，-(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，.(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-对甲苯曱酰基酒石酸盐，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O，O'-对曱笨甲酰基酒石酸盐，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐，-pS^S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬盐，-(2S，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氢盐，—(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，-PR，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸盐，—(2R，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-对曱笨甲酰基酒石酸盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸二氢盐，—(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，-pS,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O，O'-对甲苯甲酰基酒石酸盐，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-o,o'-对甲苯甲酰基酒石酸盐，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氢盐和.(2S，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氢盐。在一个优选实施方案中，加成盐选自上迷列表，其中"(3-甲氧基笨基)"在各种情况下被"(3-羟基笨基)"所替代。本发明的另一方面涉及制备如上定义的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)立体异构体的方法(制备方法)，包括分离上述立体异构体的方法(拆分方法)。所述生产方法优选包括用于制备通式(I-A)、(I-A')、U-B)或(I-B，)立体异构体或者它们的有机酸盐或无机酸盐的方法5^3)(I-B')其中R,、R2和R3，相同或不同，选自由-H、-F、-C1、-C广CV烷基、-S-d-CV烷基和-OH组成的組，前提是残基R,,R2和R3的至少一种为-OH;R4为-H或-d-C6-烷基；R5为-d-C6-烷基；和R6和R7，相同或不同，为-H或者-C广CV烷基；该方法包括上述分离立体异构体的拆分方法，其中在进行拆分方法期间，残基R"Rz和R3中至少一个为-0-d-C6-烷基、-O-C广CV亚烷基苯基、-00)-(:广(:6-烷基、-0(:02-<:1-(:6-烷基、-0<:01\|((:1^6-烷基)2或10。在一个优选实施方案中，在立体异构体分离后，即在进行了本发明-陽RR:—R的拆分方法后，本发明的制备方法包括步骤(e)将为-o-c广C6-烷基、-o-d-cv亚烷基苯基、-0(:0-(:1-0:6-烷基、-occvd-C6-烷基、-00^(01-0:6-烷基)2或者-0-81118119111()的残基r,、R2和R3的至少一个转化为-OH基团。可以采用本领域技术人员所熟知的方法转化为-OH基团，例如与酸、碱、氟化物、络合金属氢化物等等反应，取决于取代的性质。下述实施例用于阐述本发明但不应该视为对发明范围的限制。实施例1l-二曱基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇的四个立体异构体的混合物的制备根据EP0693475Al实施例1通过mc.1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-酮与3-甲氧基苯基溴化镁在THF中进行格氏反应制备得到1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的四个立体异构体的混合物。两个对映异构体(2R，3R)-和(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和两个对映异构体(2R,3S)-和(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇在各种情况下等量存在，即作为外消旋70wt.%比30wt%。实施例2非对映异构体拆分[拆分(2R，3R)/(2S,3S)构型对映异构体对和(2R,3S)/(2S，3R)构型对映异构体对]a)HC1沉淀带有电动叶轮搅拌器、气体输送管、Pt100感温器和油冷却和加热系统的100l双层壁夹套反应容器中，在2(TC和100rpm搅拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)对映异构体对(2R，3R)/(2S，3S)-1-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(70%)和对映异构体对(2R，3S)/(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(30%)混合物。冷却溶液到5。C。20min内，在溶液中通入大约2.0kg气态氯化氢，尽管进行了冷却，但是容器内温度仍连续上升至28'C。氯化氢取自氯化氢钢瓶，该钢瓶通过减压阀和软管通连到容器的气体输送管，并且将该容器置于天平上以进行重量测量。进一步，然后通入气态氯化氢直到用10ml水稀释的5ml溶液样品具有1-3的pH值。在5'C下搅拌该溶液2h。然后得到的悬浮液在离心机中进行离心分离，并用101丙酮洗涤一次。得到的产物在40。C干燥箱中减压千燥24h,最终压力为20毫巴。得到11.16kg(理论值的65%)无色产物对映异构体对(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。不合意的(2S,3R)/(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐的剩余量为3%。b)盐酸盐转化为游离碱带有电动叶轮搅拌器、Pt100感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，于2(TC充入溶于21l水的步骤a)得到的11.16kg(38.78mol)被3%对映异构体对(2R,3S)/(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐污染的对映异构体对(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。用32wt.乂氬氧化钠水溶液处理该溶液，调节pH值直至13，然后用211乙酸乙酯萃取。在60-65。C、蒸发乙酸乙酯直到20毫巴的最终真空度后，留下无色油状的产量为8.77kg(理论值的90%)碱，其被3%对映异构体对(2S，3R)/(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇污染。c)再结晶为盐酸盐带有电动叶轮搅拌器、气体输送管、Pt100感温器和油冷却和加热系统的100l双层壁夹套反应容器中，于20'C、100rpm搅拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)对映异构体对(2R,3R)/(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(97%)和对映异构体对(2R，3S)/(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(3%)的混合物。冷却溶液到5。C。20min内，在溶液中通入大约2.0kg气态氯化氢，尽管进行了冷却，反应器内温度仍连续上升至28。C。氯化氩取自氯化氢钢瓶，该钢瓶通过减压阀和软管通连到容器的气体输送管，并且将该容器放在天平上以进行重量测量。然后进一步通入气态氯化氬直到用10ml水稀释的5ml溶液样品具有1-3的pH值。该溶液在5。C下搅拌2h。然后得到的悬浮液在离心机中进行离心分离，并用101丙酮洗涤一次。得到的产物在40。C、减压到最终压力为20毫巴的千燥箱中干燥24h。得到13.74kg(理论值的80%)100%非对映体純度的无色对映异构体对(2尺,311)/(23,38)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。d)盐酸盐转化为游离碱带有电动叶轮搅拌器、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，于20°C充入溶于261水的13.74kg(47,7mol)的对映异构体对(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇盐酸盐。用32wt;氢氣化钠水溶液处理该溶液，调节pH值直至13,然后用26I乙酸乙酯萃取。在60-65°C、蒸发乙酸乙酯直到最终真空度为20毫巴后，留下无色油状的产量为10.80kg(理论值的90%)的对映异构体对(2R,3R)/(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，其非对映体純度为100%。实施例3通过使用(+)-二-0,0'-对甲苯甲酰基酒石酸拆分(2R,3R)和(2S,3S)构型的两个对映异构体a)(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇；(+)-二-O,O'-对甲苯甲酖基酒石酸盐的沉淀在装有温度计、机械风动搅拌器、回流冷凝器和油浴加热的2l三颈瓶中，搅拌下充入溶于100ml2-丁酮的121g(0.48mol)对映异构体对(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(具有100%非对映体纯度)和溶于1700ml2-丁酮的185.6g(0.48mol)(+)-二-O,O'-对曱苯甲酰基酒石酸溶液。室温反应48h后，通过真空过滤器减压过滤出得到的结晶状物，用冷的(3-8'C)2-丁酮洗涤两次，每次150ml。产物在4(TC的干燥箱中干燥24h，最终真空度为20毫巴。得到125g(理论值的40%)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-0,0'-对甲苯甲酰基酒石酸盐，其可直接使用不需为释放碱进一步提純。b)(+)-二-0，0'-对甲苯曱酰基酒石酸盐转化为游离碱将125g(0.2mol)(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-0，0'-对甲苯甲酰基酒石酸盐溶于500ml水中，搅拌下加入18ml37wt.。/。盐酸进行处理，然后用乙醚萃取两次，每次150ml。然后水相用35ml32wt.Q/。氢氣化钠水溶液进行处理，然后用2x250ml二氯甲烷萃取。在40。C蒸发掉溶剂直到最终压力为20毫巴后，得到含有83。/。(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和17%(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的47g无色油状物(理论值的95%)。c)从母液中以盐酸盐形式分离出另一种对映异构体，并将其转化为游离碱合并来自步骤a)沉淀的母液和各次的洗液，用820ml水处理，并且搅拌下加入30ml37wt.。/u盐酸。水相用乙醚萃取两次，每次250ml。为了释放碱，用57ml32wt.。/。氢氧化钠水溶液处理水相，然后用2x250ml二氯甲烷萃取。在4(TC、蒸馏溶剂直到最终压力为20毫巴后，得到70g(理论值的58%)含有70。/。(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和30%(2S,3S)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇的无色油状物。实施例4通过使用(-)-二-0，0'-对甲苯甲酰基酒石酸拆分(2R,3R)和(2S,3S)构型的两个对映异构体a)(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-对甲笨曱酰基酒石酸盐的沉淀搅拌下，用溶于220ml2-丁酮的22g(56.9mmol)(-)-二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸溶液处理13,7g(54.5mol)对映异构体对(2R,3R)/(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(具有100%非对映体纯度)和10ml2-丁酮。室温反应24h后，通过真空过滤器减压过滤出得到的结晶状物，并用冷的(3-8。C)2-丁酮洗涤两次，每次15ml产物在40'C和20毫巴最终真空度的干燥箱中干燥24h。得到8.7g(理论值的25%)(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-对甲笨甲酰基酒石酸盐，其可直接使用不需为释放碱进一步提纯。b)(-)-二O，O'-对曱笨甲酰基酒石酸盐转化为游离碱在装有温度计、电磁搅拌器和回流冷凝器的100ml三颈瓶中在30ml水中溶解8.7g(13.611111101)(211，311)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-对甲苯曱酰基酒石酸盐，搅拌下加入l.lml37wt.y。盐酸进行处理，然后用乙醚萃取两次，每次15ml。然后向水相中加入2.2ml32wt.%氩氧化钠水溶液，然后用2x20ml二氯甲烷萃取。在4(TC下、蒸馏出溶剂直到最终压力为20毫巴后，得到3.36g(理论值的98%)含有65。/。(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和35。/。(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的无色油状物。实施例5富集(2R,3R)构型对映异构体后通过使用D-(-)-酒石酸拆分(2R，3R)和(2S,3S)构型的两种对映异构体a)(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐的沉淀装有温度计、机械风动搅拌器、回流冷凝器和油浴加热的2l三颈瓶中，搅拌下充入溶于50ml乙醇的30g(CU2mo1)实施例4b)中获得的30%对映体过量的两种对映体混合物(65wt.。/。(2R，3R)-l-二甲基氨基"3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇和35^.%(25,33)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇)和溶于200ml乙醇的18,0g(0.12mol)(-)-(2S,3S)-酒石酸溶液。室温反应lh后，加入200ml乙醚并继续搅拌反应24h。通过真空过滤器减压过滤出得到的结晶状物，用冷的(3-8"C)乙醚洗涤两次，每次200ml。产物在40。C和最终真空度为20毫巴的干燥箱中干燥24h。得到26.4g(理论值的55%)(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，其可直接使用不需为释放碱进一步提纯。b)(-)-酒石酸盐转化为游离碱将26.4g(65.8mol)(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐溶于100ml水中，搅拌下加入7.4m132wt,。/。氩氧化钠水溶液进行处理，然后2x50ml二氯甲烷萃取。在4(TC、蒸镏出溶剂直到最终压力为20毫巴后，得到16.2g(理论值的98%)含有98%(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和2%(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇的无色油状物。实施例6富集(2S，3S)构型对映异构体后通过使用L-(+)-酒石酸拆分(2R，3R)和(2S,3S)构型的两种对映异构体a)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐的沉淀带有电动叶轮搅拌器、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，充入溶于751乙醇的6.93kg(46.17mol)(+)-(2R,3R)-酒石酸。然后，加入溶于3,51乙醇的10.55kg(41.97mol)对映异构体对(2R,3R)/(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇的外消旋混合物。就具有(2S，3S)构型的对映异构体而言，通过加入1.06kg(4.21mol)对映体纯化合物(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇富集外消旋混合物。在IO'C将上迷混合物加入制备的酒石酸中，并在搅拌速度150rpm搅拌20h。离心分离出晶体并在50°C千燥箱中减压干燥12h。在40。C和最终压力20毫巴的干燥箱中干燥24h后，分离出8.34kg(20.77mol,理论值的45%)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐无色晶体，其可以干燥或乙醇润湿状态用于碱的释放。可以从离心分离母液中分离出另一种对映异构体(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。b)(+)-酒石酸盐转化为游离碱带有电动叶轮搅拌器、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，充入溶于65l水的步骤a)得到的16.68kg(41.55mol)乙醇润湿的或干燥的(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，并用大约5.2kg32wt.。/。的氢氧化钠水溶液处理，调节pH值达到12-13。通过冷却反应容器保持温度低于35'C。加入301乙酸乙酯，搅拌10min后，停止搅拌静置分离相。排干下层的水相，上层有机相在最大5(TC内部温度、减压到10毫巴下蒸馏。留下的浅黄色油状剩余物为(2S,3S)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。产量为9.92kg(95%理论值)，具有98.5%的对映体純度。c)再结晶为盐酸盐带有电动叶轮搅拌器、气体输送管、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的100l双层壁夹套反应容器中，于2(TC、100rpm搅拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(98%)和(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(2%)的混合物。冷却溶液到5'C。20min内，在溶液中通入大约2.0kg气态氯化氢，尽管进行了冷却，容器内温度连续上升至28。C。氯化氩取自氯化氢钢瓶，该钢瓶通过减压阀和软管通连到反应器的气体输送管，并且将该容器置于天平上以进行重量测量。然后进一步通入气态氯化氢直到用10ml水稀释的5ml溶液样品具有1-3的pH值。悬浮液在5。C下搅拌2h。然后得到的悬浮液在离心机中进行离心分离，并用101丙酮洗涤一次。得到的产物在40'C干燥箱中在减压到最终压力为20毫巴条件下干燥24h。得到13.74kg(理论值的80%)100%对映体纯度的无色(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。d)从步骤a)母液中以游离碱形式分离出另一种对映异构体在带有电动叶轮搅拌器、PUOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，在内部温度为75'C、最终压力〈50毫巴条件下，蒸发除去离心分离沉淀(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐的母液中的乙醇。剩余物溶于221水中，并用32wt%氢氧化钠水溶液进行处理，调节pH值到12-13。通过冷却反应容器保持内部温度低于25i:。加入221乙酸乙酯，搅拌10min,停止搅拌静置分离相。排出下层的水相并再用lll乙酸乙酯萃取。经合并的两个乙酸乙酯相在60'C最大内部温度、在最终压力为IO毫巴的最终压力条件下蒸馏出来。(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇产量为5.8kg(理论值的50%)。实施例7通过使用L-(+)-酒石酸从全部四种非对映异构体混合物[实施例1格氏反应产物]中分离富集的(2S,3S)构型对映异构体在带有电动叶轮搅拌器、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，充入溶于751乙醇的6.93kg(46.17mol)(+)-(2R,3R)-酒石酸。然后，将溶于3.51乙醇的10.55kg(41.97mol)对映异构体对(211,311)/(23,33)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(70%)和对映异构体对(2R，3S)/(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(30%)的混合物，就具有(2S,3S)构型的对映异构体而言，通过加入1.06kg(4.21mol)对映异构体纯(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇富集。在IO'C将该混合物加入制备酒石酸中，并在搅拌速度150rpm下搅拌20h。离心分离出晶体并在50'C干燥箱中于最终压力为20毫巴的降低压力干燥12h。得到5.93kg(理论值的32%)的l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐无色晶体，其立体异构体组成为98.2。/。(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐、0.8%(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-酒石酸盐和1%对映异构体对(2R，3S)/(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐。实施例8的两个对映异构体a)使用晶种将10g(0.04mol)对映异构体对(211，311)/(23，33)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于40ml乙醇中，搅拌下加入3g85%正磷酸并且加入lg(2.86mmol)(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐晶种。24h后，减压过滤出形成的晶体，并在40'C、于最终压力为10毫巴的条件下在干燥箱中干燥24h。得到3.3g(理论值的22%)对映体纯度为99.1。/。的(2S，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸盐无色晶体。b)不使用晶种将10g(0.04mol)对映异构体对(211,311)/(28,33)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇溶于40ml乙醇中，搅拌下加入3g85wt%正磷酸。24h后，减压过滤出形成的晶体，并在40'C、于最终压力为10毫巴的条件下在干燥箱中干燥24h。得到2.2g(理论值的16%)对映体纯度为85%的(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐无色晶体。实施例9从实施例6(+)-酒石酸沉淀的母液中通过(2R，3R)构型对映异构体磷酸沉淀拆分(2R,3R)和(2S，3S)构型的两个对映异构体a)第一次磷酸盐沉淀和碱的释放在25。C,在带有电动叶轮搅拌器、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，将7kg(27.84mol)实施例6d)中得到的(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于421乙醇中。在100min"搅拌速度下加入2.16kg85wt.。/Q正磷酸，将溶液冷却到5°C。24h后，离心分离出形成的晶体并用71乙醇洗涤。将沉淀(磷酸盐)溶于421水中，用32wt.%氢氧化钠水溶液处理，调节pH值到12-13。通过冷却反应容器保持温度低于35'C。加入201乙酸乙酯并且，搅拌10min后，停止搅拌静置分离相。下层的水相再用121乙酸乙酯萃取，合并有机相并在5(TC最大内部温度、减压到10毫巴蒸馏出。得到4.9kg(理论值的70%)无色油状物，其用于第二次磷酸盐沉淀。b)第二次磷酸盐沉淀和碱的释放在带有电动叶轮搅拌器、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，于25'C温度，将4.9kg(19.5mo1)步骤a)中得到的(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于301乙醇。在100min"搅拌速度下加入1.51kg85wt%正磷酸，将溶液冷却到5。C。24h后，离心分离出形成的晶体并用51乙醇洗涂。将沉淀溶于301水，用32wt.%氢氧化钠水溶液调节pH值到12-13。通过冷却反应容器保持温度低于35°C。加入141乙酸乙酯并且，搅拌10min后，停止搅拌静置分离相。下层的水相再用91乙酸乙酯萃取，合并的有机相在5(TC最大内部温度、减压到10毫巴蒸馏出。得到2.5kg(理论值的51%)对映体纯度为97%的无色油状物。c)再结晶为盐酸盐带有电动叶轮搅拌器、气体输送管、PtlOO感温器和油冷却和加热系统的1001双层壁夹套反应容器中，于2(TC、100rpm搅拌速度下，充入溶于451丙酮的10kg(39.8mo1)步骤b)得到的(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(97%)和(23，33)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇(3%)的混合物。冷却溶液到5。C。20min内，在溶液中通入大约1.3kg气态氯化氢，尽管进行了冷却，容器内温度连续上升至28。C。氯化氢取自氯化氬钢瓶，该钢瓶通过减压阀和软管通连到反应器的气体输送管，并且将该容器置于天平上以进行重量测量。然后进一步通入气态氯化氢直到用10ml水稀释的5ml溶液样品具有1-3的pH值。溶液在5'C下搅拌2h。然后得到的悬浮液在离心机中进行离心分离，并用71丙酮洗涤一次。得到的产物在40。C、减压到最终压力为20毫巴的干燥箱中干燥24h。得到9.73kg(理论值的85%)100%对映体纯度的无色(211,311)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐。权利要求1.含有通式(I-A)和(I-A’)的两种立体异构体和/或通式(I-B)和(I-B’)的两种立体异构体或者它们的有机酸盐或无机酸盐的混合物中分离立体异构体的方法，其中R1、R2和R3，相同或不同，选自由-H、-F、-Cl、-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-OH、-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-亚烷基苯基、-OCO-C1-C6-烷基、-OCO2-C1-C6-烷基、-OCON(C1-C6-烷基)2和-O-SiR8R9R10，其中R8、R9和R10，相同或不同，为-C1-C6-烷基或-苯基，组成的组；R4为-H或-C1-C6-烷基；R5为-C1-C6-烷基；并且R6和R7，相同或不同，为-H或-C1-C6-烷基；该方法包括步骤(a)控制混合物中立体异构体的混合比率以便至少一种立体异构体以对映体过量形式存在。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，通过下述方法进行步骤(a)中的控制-添加需要以过量存在的立体异构体，或者-立体异构体的对映选择性合成。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，对映体过量至少为1.0%ee。4.根据前迷权利要求之一的方法，其特征在于，R!和R3在各种情况下均为-H且R2为-OCH3。5.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，R4为-CH2CH3且iIll一R2R5、R6和R7在各种情况下均为-CH3。6.根据前迷权利要求之一的方法，其特征在于，其包括步骤(b,)加入通式(II)或(11，)的手性化合物其中Rn为-H、-CO-C广Q-烷基、-CO-苯基、或者-CO-甲苯基。7.根据权利要求6的方法，其特征在于，Rn为-H或-CO-对甲苯基。8.根据权利要求l-5之一的方法，其特征在于，其包括步骤(b2)加入磷酸。9.根据权利要求6-8之一的方法，其特征在于，步骤(b!)或者(b2)在从以对映体过量形式存在的立体异构体溶液中产生沉淀的条件下进行，所述沉淀为下面形式-通式(ii)或(n，)手性化合物的盐，或者-磷酸盐、磷酸氬盐或磷酸二氪盐。10.根据权利要求9的方法，其特征在于，其包括步骤(c)从上清液中拆分步骤(b,)或(b2)获得的沉淀的盐。11.根据权利要求10的方法，其特征在于，其包括步骤(d)将步骤(c)拆分的盐转化为盐酸盐。12.如权利要求1、4或5定义的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(i-b，)的立体异构体和下列物质的加成盐-如权利要求6或7定义的通式(II)或(II')化合物，或者-磷酸。13.根椐权利要求12的加成盐，选自由下列組成的组-(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-酒石(2R,3R)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-酒石(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二酸盐,酸盐，-o,o'-对曱苯曱酰基酒石酸盐，-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-对甲笨曱酰基酒石酸盐，.(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐，-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氪盐，-(2!UR)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氮盐，-(2S3S)小二甲基氨基-M3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，—(2S,3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-对甲笨甲酰基酒石酸盐，-(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-对甲笨甲酰基酒石酸盐，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇磷酸氢盐，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸二氢盐，-(2R,3S)小二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，—(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O,O'-对甲笨甲酰基酒石酸盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-对甲苯甲酰基酒石酸盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐，-(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氢盐，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氛盐，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸盐，-(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸盐，-(2S,3R)小二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸盐，-(2S，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-对曱笨曱酰基酒石酸盐，—(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸盐，-(2S,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬盐和(2S,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氢盐。14.制备通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(I-B，)的立体异构体或其有机酸盐或无机酸盐的方法其中R,、R2和R3,相同或不同，选自由-H、-F、-Cl、-C广CV烷基、-S-C-C6-烷基和-OH组成的组，前提是残基R!,R2和R3的至少之一为-OH;R4为-H或Ci-CV烷基；Rs为-d-C6-烷基；和R6和R,相同或不同，为-H或者-d-CV烷基;该方法包括根椐权利要求1-11之一的方法，其中残基R!、R2和R3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>中至少一个为-o-d-cv烷基、-0-<:1-€:6-亚烷基苯基、-oco-d-cv烷基、-oc02-c广C6-烷基、-00)]^((:1-(:6-烷基)2或者-0-SiRsR9Ri。。15.根据权利要求14的方法，其特征在于，其包括步骤(e)将为-o-d-Q-烷基、-0-(:1-(:6-亚烷基苯基、-0(:0-(:1-(:6-烷基、-0<:02-01-(:6-烷基、-0<:0>4(0:1-(:6-烷基)2或者-0^118119111()的残基r卜r2和r3中的至少一个转化为-oh基团。全文摘要本发明涉及一种制备含有通式(I-A)和(I-A’)的两种立体异构体和/或通式(I-B)和(I-B’)的两种立体异构体或者它们的有机酸盐或无机酸盐的混合物中分离立体异构体的方法，其中R₁、R₂和R₃，相同或不同，选自-H、-F、-Cl、-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-亚烷基苯基、-OCO-C₁-C₆-烷基、-OCON(C₁-C₆-烷基)₂和-O-SiR₈R₉R₁₀(其中R₈、R₉和R₁₀，相同或不同，为-C₁-C₆-烷基或-苯基)；R₄为-H或-C₁-C₆-烷基；R₅为-C₁-C₆-烷基；并且R₆和R₇，相同或不同，为-H或-C₁-C₆-烷基；包括步骤(a)控制混合物中立体异构体的混合比率以便至少一种立体异构体以对映体过量形式存在。文档编号C07C213/10GK101228109SQ200680026718公开日2008年7月23日申请日期2006年5月29日优先权日2005年5月27日发明者H·H·巴施曼,W·赫尔申请人:格吕伦塔尔有限公司