一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
【专利说明】一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
[0001]
技术领域
[0002]本发明属于制药领域，具体涉及一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法。
[0003]
【背景技术】
[0004]托比司他(Topiroxostat)为富士制药和三和化学共同开发的新一代抗高尿酸血症药物，2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐是合成Topiroxostat的关键中间体(中国专利2002819276.1)。文献报道(中国专利2002819276.1) 2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐采用异烟酸N-氧化物为原料经过4步反应制备，其中，异烟酸N-氧化物与氯甲酸乙酯的反应需要在-15°C、无水、惰性气体保护下进行，反应条件较苛刻(图1-路线I)。也可以由2-氰基异烟酸甲酯为原料，直接与肼反应，获得2-氰基异烟酰肼，但是由于肼高毒易燃，工业生产存在安全隐患(图1-路线3)。
[0005]为此，本发明采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱如碳酸钠、碳酸钾等水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂如N，N’ - 二环己基碳二亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合，缩合物用对甲苯磺酸一水合物水解获得目标化合物。由于2-氰基异烟酸甲酯分子中同时存在酯键和氰基，在强碱性条件下，酯键和氰基同时水解，无法获得预期产物2-氰基异烟酸。经过发明人多次试验，发现采用碳酸钠、碳酸钾等水解，可以方便的获得预期产物2-氰基异烟酸。2-氰基异烟酸与叔丁氧基羰基肼的缩合，可以采用氯化亚砜将2-氰基异烟酸先制备成2-氰基异烟酰氯，用2-氰基异烟酰氯与叔丁氧基羰基肼缩合，但是经过发明人多次试验，该方法收率很低，而且环境污染大，不适合工业生产。
【发明内容】
[0006]解决的技术问题:本发明提供一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过3步反应，获得关键中间体2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐，改进后的工艺不需要高温或者低温反应，反应条件温和，中间体无需提纯，操作简单，适合工业生产。
[0007]技术方案:一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，制备步骤为:采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合得到缩合物；其中，2-氰基异烟酸甲酯与碱的物质的量之比为1:2-1:3，2-氰基异烟酸与叔丁氧基羰基肼的物质的量之比为1:1.5-1:3。
[0008]所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
[0009]所述缩合剂为N，N’ - 二环己基碳二亚胺或1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
[0010]一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，步骤为:2_氰基异烟酸甲醋0.05mol、四氢呋喃50mL、异丙醇50mL、水30mL的混悬液中，室温搅拌下分批加入碳酸钠粉末0.1mol，加毕，室温继续搅拌反应2小时，滴加浓盐酸0.1mol，70°C过滤除去无机盐，滤液浓缩，得白色固体；2_氰基异烟酸0.05mol、四氢呋喃150mL、l-乙基_(3_ 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐0.055mol，1-羟基苯并三唑0.5 g，叔丁氧基羰基肼0.075mol，室温搅拌48小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩，加入乙酸乙酯150mL，用水50mL洗涤，有机层用无水硫酸钠10.0g干燥，过滤，滤液加入对甲苯磺酸一水合物0.lmol，室温搅拌反应24小时，过滤，得白色固体。
[0011]有益效果:该工艺不需要高温或者低温反应，不需要惰性气体保护，所有反应溶剂不需要无水预处理、反应条件温和，中间体无需提纯，操作简单，适合工业生产。
[0012]
【附图说明】
[0013]图1为2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成路线图。
[0014]
【具体实施方式】
[0015]下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0016]实施例1 2-氰基异烟酸的合成
2-氰基异烟酸甲醋8.1g (0.05mol)、四氢呋喃50mL、异丙醇50mL、水30mL的混悬液中，室温搅拌下分批加入碳酸钠粉末10.6 g(0.lmol)，加毕，室温继续搅拌反应2小时，滴加浓盐酸8.4mL(0.lmol)，70°C过滤除去无机盐，滤液浓缩，得白色固体7.2 g，收率97.3%。产物验证:7.98-7.99 (d, 1H)，8.18 (s, 1H)，8.70-8.72 (d, 1H).ES1-MS: 147.0([M-H]-) ο
[0017]实施例2 2-氰基异烟酸的合成
2_氰基异烟酸甲醋8.1g (0.05mol)、四氢呋喃50mL、异丙醇50mL、水30mL的混悬液中，室温搅拌下分批加入碳酸钾粉末20.1 g(0.15mol)，加毕，室温继续搅拌反应2小时，滴加浓盐酸12.8mL(0.15mol)，70°C过滤除去无机盐，滤液浓缩，得白色固体7.1 g，收率 95.6%。产物验证:7.98-7.99 (d, 1H)，8.18 (s, 1H)，8.70-8.72 (d, 1H).ES1-MS:147.0 ([M-H]-)。
[0018]实施例3 2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成
使用实施例1或2所得2-氰基异烟酸7.4g (0.05mol)、四氢呋喃150mL、N，N’- 二环己基碳二亚胺11.3g (0.055mol)，4-二甲氨基卩比啶0.1 g，叔丁氧基羰基肼9.9g(0.075mol)，室温搅拌48小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩，加入乙酸乙酯150mL，用水5OmL洗涤，有机层用无水硫酸钠10.0g干燥，过滤，滤液加入对甲苯磺酸一水合物19.0g(0.lmol)，室温搅拌反应24小时，过滤，得白色固体15.5 g，收率73.8%。产物验证:1H-NMR(DMSo-CI6) δ (ppm): 2.28 (s, 4.5H), 7.11-7.14 (d, 3H)，7.49-7.52 (d, 3H)，8.09-8.10 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)，8.96-8.98 (d, 1H).ES1-MS: 163.0 ([M+H]+).实施例4 2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成
使用实施例1或2所得2-氰基异烟酸7.4g (0.05mol),四氢呋喃150mL、l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐10.5g (0.055mol), 1-羟基苯并三唑0.5 g，叔丁氧基羰基肼19.Sg (0.15mol)，室温搅拌48小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩，加入乙酸乙醋150mL，用水50mL洗涤，有机层用无水硫酸钠10.0g干燥，过滤，滤液加入对甲苯磺酸一水合物19.0g (0.lmol)，室温搅拌反应24小时，过滤，得白色固体15.6 g，收率74.3%。产物验证-1H-NMR(DMSo-CI6) δ (ppm): 2.28 (s, 4.5H), 7.11-7.14 (d, 3H)，7.49-7.52(d, 3H), 8.09-8.10 (d, 1H)，8.37 (s, 1H)，8.96-8.98 (d, 1H).ES1-MS: 163.0([M+H]+).实施例5 2-氰基异烟酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成
使用实施例1或2所得2-氰基异烟酸7.4g (0.05mol)、四氢呋喃150mL、N，N’- 二环己基碳二亚胺11.3g (0.055mol)，叔丁氧基羰基肼9.9g (0.075mol)，室温搅拌72小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩，加入乙酸乙酯150mL，用水50mL洗涤，有机层用无水硫酸钠10.0g干燥，过滤，滤液加入对甲苯磺酸一水合物19.0g (0.lmol)，室温搅拌反应24小时，过滤，得白色固体 15.0 g，收率 71.4%。产物验证！1H-NMR(DMSo-CI6) δ (ppm): 2.28 (s,4.5H), 7.11-7.14 (d, 3H)，7.49-7.52 (d, 3H)，8.09-8.10 (d, 1H)，8.37 (s, 1H)，8.96-8.98 (d, 1H).ES1-MS: 163.0 ([M+H]+)。
【主权项】
1.一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于制备步骤为:采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合得到缩合物；其中，2-氰基异烟酸甲酯与碱的物质的量之比为1:2-1:3, 2-氰基异烟酸与叔丁氧基羰基肼的物质的量之比为1:1.5-1:3。2.根据权利要求1所述一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于所述碱为碳酸钠或碳酸钾。3.根据权利要求1所述一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于所述缩合剂为N，N’ - 二环己基碳二亚胺或1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺土卜_ 土卜HH 口夂 HH O4.根据权利要求1所述一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于步骤为:2_氰基异烟酸甲醋0.05mol、四氢呋喃50mL、异丙醇50mL、水30mL的混悬液中，室温搅拌下分批加入碳酸钠粉末0.lmol，加毕，室温继续搅拌反应2小时，滴加浓盐酸0.lmol，70°C过滤除去无机盐，滤液浓缩，得白色固体；2_氰基异烟酸0.05mol、四氢呋喃150mL、l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐0.055mol，1-羟基苯并三唑0.5g，叔丁氧基羰基肼0.075mol，室温搅拌48小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩，加入乙酸乙酯150mL，用水50mL洗涤，有机层用无水硫酸钠10.0g干燥，过滤，滤液加入对甲苯磺酸一水合物0.1moI，室温搅拌反应24小时，过滤，得白色固体。
【专利摘要】一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合，缩合物用对甲苯磺酸一水合物水解获得目标化合物。该工艺不需要高温或者低温反应，不需要惰性气体保护，所有反应溶剂不需要无水预处理、中间体无需提纯，反应条件温和，操作简单，适合工业生产。
【IPC分类】C07D213/86
【公开号】CN104910068
【申请号】CN201510201767
【发明人】陈冬寅, 李飞, 李婷, 熊正新
【申请人】南京医科大学
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年4月24日