一类吡唑酮化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一类吡唑酮化合物及其制备方法，以及包含该类 化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗等因素导致的一系列代谢紊乱综合症， 遗传因素、免疫功能紊乱、精神因素等多种致病因子均会引发糖尿病。据世界卫生组织统 计，到2011年全球大约有3. 46亿人患有糖尿病。2004年大约有340万人死于高血糖，而且 超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。
[0003] 现在已经有许多用于治疗II型糖尿病的药物，其中包括二甲双胍、磺酰脲类、 DPP-4抑制剂、PPARY激动剂、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素和GLP-1类似物等。但是现有 药物存在疗效不显著，作用时间短的问题，并且有的药物还存在如低血糖、体重增加、水肿、 骨折、乳酸中毒和肠胃不适等副作用。
[0004] 单磷酸腺苷激活蛋白激酶（ΑΜΡΚ)在体内糖脂代谢中发挥主导作用，是反映细胞 内能量状态变化的能量计和代谢主开关，其激活能明显改善2型糖尿病糖脂代谢紊乱，增 强体内胰岛素敏感性，已被确证成为治疗2型糖尿病的新靶点。研究证明目前已经发现的 许多治疗II型糖尿病的药物或者天然产物在体内能够间接激活ΑΜΡΚ，其治疗效果可能部分 来源于ΑΜΡΚ的激活，但这些间接激活剂存在肠胃不适、体重增加等副作用。因此寻找和发 现ΑΜΡΚ小分子激活剂，特别是直接作用于ΑΜΡΚ的小分子激活剂，将是寻求治疗II型糖尿 病的一个有效途径。
[0005] 综上所述，本领域迫切需要开发副作用少的新型ΑΜΡΚ激活剂。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一类副作用少的新型ΑΜΡΚ激活剂。
[0007] 本发明的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐：
[0009] 其中，札为选自下组的基团：H、C1~C4烷基、基团上的氢原子任选地被选自下组 的一个或多个取代基取代的6~12元芳基或5~10元杂芳基：卤素、C1~C4烷基、C1~ C4卤代烷基、金刚烷基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷 氧基、C1~C4卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的苯基、-S02-NH2 ;其中，所述的取代指基团 上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基任意取代：卤素、三氟甲基、羟基、氨基、C1~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、金刚烷基、氰基；
[0010] R2为选自下组的基团：H、ci~C4烷基，或私不存在；
[0011] R3为选自下组的基团：H、C1~C4烷基，或私不存在；
[0012] R4为选自下组的基团：H、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、 乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷氧基、氰基；
[0013] R5为选自下组的基团：H、C1~C4烷基、C3~C7环烷基、苯基、C1~C4亚烷基 苯基，其中所述的苯基或C1~C4亚烷基苯基上的氢原子可任选被一个或多个选自下组的 取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4 卤代烷氧基；其中当R5为含苯基的基团时，所述苯基相邻的两个碳上的氢原子可任选地被 "-0-(CH2)n-0_"基团取代，其中 η = 1、2 或 3 ;
[0014] nl 为 0、1、或 2;
[0015] n2 为 0、1、2、或 3;
[0016] n3 为 0、1、或 2;
[0017] X选自下组：0、NRS，其中^选自下组：H、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、C3~ C7环烷基、苯基、C1-C4亚烷基苯基；
[0018] 虚线为化学键或不存在。
[0019] 在另一优选例中，所述的C1~C4卤代烷基包括C1~C4氟代基团，较佳地为三氟 甲基。
[0020] 在另一优选例中，札为被1-5个选自下组的取代基所取代的苯基：卤素、三氟甲 基。
[0021] 在另一优选例中，所述的6~12元芳基为苯基或萘基。
[0022] 在另一优选例中，所述的C1~C4亚烷基苯基包括苄基、_C(环丙基）_苯基。
[0023] 在另一优选例中，&为选自下组的基团：基团上的氢原子被选自下组的取代基任 意取代的6~12元芳基或5~10元杂芳基：卤素、三氟甲基、C1~C4烷基、金刚烷基、羟 基、氨基、硝基、取代或未取代的乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷氧基、氰基、取代或未取代 苯基、-S02-NH2 ;
[0024] R2为选自下组的基团：Η、甲基，或私不存在；
[0025] R3为选自下组的基团：Η，或R3不存在；
[0026] 心为!1或甲基；
[0027] R5为选自下组的基团：C1~C4烷基、C3~C7环烷基或苄基，其中所述的苄基上 的任意氢原子可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4 卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，或C2-C4亚烷基；其中，苄基的苯基基团上相 邻的两个碳上的氢原子可被"-〇-(CH2)n-〇_"的基团取代，其中η = 1、2或3 ;
[0028] nl、n2、n3 为 1 ;和 / 或
[0029] X为0或NRS，其中，所述的馬为!1或甲基。
[0030] 在另一优选例中，&为选自下组的芳基或杂芳基：苯基、苯并噻唑基；其中，所述芳 基或杂芳基上的一个或多个氢原子可被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、三氟甲 基、C1~C4烷基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷氧基、 氰基、取代或未取代的苯基、-so2-nh2 ;和/或
[0031 ] X为NRS，其中，所述的Rs为Η或甲基。
[0032] 在另一优选例中，R5为选自下组的基团：苄基，其中所述的苄基上的任意氢原子 可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基，C1-C4氟代烷基、 C1-C4氟代烷氧基，或C2-C4亚烷基；其中，苄基的苯基基团上相邻的两个碳上的氢原子可 被"-0-(CH2)n-0_"的基团取代，其中η = 1、2或3。
[0033] 在另一优选例中，所述的C1-C4烷基是氘代甲基。
[0034] 在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
[0037] 本发明的第二方面，提供了一种如下式la所示的化合物：
[0038]
[0039] 其中，私、1?4、1?5、乂、111、112和113基团的定义如上文中所述。
[0040] 本发明的第三方面，提供了一种如本发明第二方面所述的式la化合物的制备方 法，所述方法包括步骤：
[0042] 在惰性溶剂中，用式Ial化合物与式Ia2化合物反应，得到式la化合物；
[0043] 其中，各基团的定义如本发明第二方面中所述。
[0044] 在另一优选例中，式中，-X_R5为_0CH3。
[0045] 在另一优选例中，所述的反应在碱存在下进行，较佳地，所述的碱选自下组：K2C03、 Na2C03、Cs2C03、NaH，或其组合。
[0046] 本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方 法，包括步骤：
[0047] (1)在惰性溶剂中，用如式la所示的化合物和如式lb所示的任一化合物反应，得 到式I'化合物；
[0049] (bl)任选地，在惰性溶剂中，用如式Γ所示的化合物进行脱氢反应，得到式I"化 合物；
[0051] (b2)任选地，在惰性溶剂中，用如式Γ所示的化合物与R2I进行消除反应，得到式 I"'化合物；
[0053] 其中，各基团的定义如本发明第一方面中所述。
[0054] 在另一优选例中，所述式la化合物是用如本发明第三方面所述方法制备的。
[0055] 在另一优选例中，在所述的步骤（2)和步骤（3)中，R3为H。
[0056] 在另一优选例中，所述步骤（1)在碱存在下进行，较佳地在Et3N和/或EtONa存 在下进行；更佳地，所述的EtONa为新制EtONa。
[0057] 在另一优选例中，在所述步骤（2)中，所述的脱氢反应在选自下组的试剂存在下 进行：钯/碳、2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1，4-苯醌，较佳地在10%钯/碳存在下进行。
[0058] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的反应在碱存在下进行；较佳地，所述 的碱选自下组：LDA、K2C03、NaOH，或其组合。
[0059] 在另一优选例中，当式Γ、1"或式I" ^化合物中X为0时，所述的方法还任选地 包括步骤：
[0060] ⑴当R5不为Η时，在惰性溶剂中，用式Ic化合物进行水解反应，得到式Id化合 物；
[0062] (ii)在惰性溶剂中，用式Id化合物与R5_NH2反应，得到式Ie化合物；
[0064] 其中，各基团的定义如权利要求1中所述。
[0065] 在另一优选例中，在式Ic和式Ie中，1?5可相同或不同。
[0066] 在另一优选例中，所述的步骤（i)在碱金属氢氧化物存在下进行，较佳地，所述的 碱金属氢氧化物选自下组：LiOH，NaOH，或其组合。
[0067] 在另一优选例中，所述的步骤（ii)在缩合剂存在下进行，较佳地，所述的缩合剂 选自下组：EDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐）、吡啶/EDC/H0BT、DCC、 DCC/HOBt、DCC/DMAP，或其组合。
[0068] 本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有式I化合物 或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
[0069] 在另一优选例中，所述的药物组合物含有治疗有效量或安全有效量的式I化合物 或其药学上可接受的盐。
[0070] 在另一优选例中，所述的药物组合物含有0. 0001_99wt%式I化合物或其药学上 可接受的盐；和余量的药学上可接受的载体。
[0071] 在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与AMPK活性相关的疾病。
[0072] 在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗糖脂代谢紊乱疾病，较佳地，所述的 药物组合物用于治疗选自下组的疾病：糖尿病、肥胖。
[0073] 本发明的第六方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，用于：
[0074] (a)制备AMPK激活剂；
[0075] (b)制备AMPK和/或ACC磷酸化促进剂；
[0076] (c)在体外非治疗性地激活AMPK活性；
[0077] (d)在体外非治疗性地促进AMPK和/或ACC磷酸化；
[0078] (e)制备治疗与AMPK活性相关疾病的药物组合物。
[0079] 在另一优选例中，当用于体外非治疗性地激活AMPK活性时，所述的激活是剂量依 赖性激活。
[0080] 在另一优选例中，当用于体外非治疗性地激活AMPK活性时，所述的激活是浓度依 赖性激活。
[0081] 在另一优选例中，当用于体外非治疗性地激活AMPK活性时，所述的激活是分子水 平激活或细胞水平激活。
[0082] 本发明的第七方面，一种AMPK活性激活剂，所述的AMPK活性激活剂包括：激活有 效量的的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0083] 在另一优选例中,所述的激活剂是分子AMPK激活剂。
[0084] 在另一优选例中，所述的激活剂是细胞内AMPK激活剂。
[0085] 本发明的第八方面，提供了一种激活AMPK活性的方法，对需要的对象施用安全有 效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0086] 本发明的第九方面，提供了一种治疗与AMPK活性相关疾病的方法，所述方法包 括：对需要的对象施用治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐。
[0087] 在另一优选例中，所述的对象包括哺乳动物（如人）。
[0088] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0089] 图1为各化合物在分子水平上多浓度变构激活AMPK ( α 2 β 1 γ 1)的实验结果；
[0090] 图2A、B为在L6肌管细胞上检测小分子化合物对AMPK及ACC磷酸化的刺激，挑选 能够显著激活AMPK的化合物检测其对葡萄糖吸收的促进作用以及对AMPK的依赖性；
[0091] 图3为在HepG2细胞上ZM-1在不同浓度和不同处理时间下对AMPK和AC的磷酸 化刺激；
[0092] 图4为ZM-1在SD大鼠原代肝细胞上刺激AMPK及ACC磷酸化。
【具体实施方式】
[0093] 本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类吡唑酮化合物，所述的化合物具有 直接激活AMPK活性，可应用于制备治疗肥胖及糖尿病等的药物。基于上述发现，发明人完 成了本发明。
[0094] 术语
[0095] 在本发明中，所述的烷基包括直链或支链的烷基，所述的链烯基包括直链或支链 的链烯基，所述的链炔基包括直链或支链的链炔基，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F 或Br。
[0096] 除非特别说明，在本发明中，术语"取代"指基团上的一个或多个氢原子被选自下 组的取代基取代：C1~C4烷基、C3~C7环烷基、C1~C4烷氧基、卤素、羟基、羧基（-C00H)、 C1~C4醛基、C2~C4酰基、C2~C4酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具 有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、氰基、0H、硝基、C3~C7 环烷基、C1~C4烷氧基、氣基。
[0097] 特别地，在本文中，除非特别说明，所提到的原子包括其所有同位素的形式，例如， 当提到"氢原子"时，指氢原子、氘原子、氚原子或其组合。在本发明中，某元素各种同位素 原子的丰度可以是该元素在自然界中天然存在的状态，也可以是某种同位素富集的状态。
[0098] 术语"C1~C4烷基"指具有1~4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
[0099] 术语"C3~C7环烷基"指具有3~7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环 戊基、环庚基、或类似基团。
[0100] 术语"5~10元芳基"指具有5~10个碳原子的芳基，包括单环或二环芳基，例如 苯基、萘基，或类似基团。
[0101] 术语"5~10元杂芳基"