一种吡唑啉酮类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药技术领域，涉及一种吡唑啉酮类化合物及其应用，具体为作 为人肠羧酸酯的强效抑制剂的生物医学应用。
【背景技术】
[0002] 羧酸醋酶（carboxylesterases, CEs, E. C. 3. I. I. 1)是人体中重要的代谢酶，广泛 分布于人体多种组织的内质网中，其活性中心含丝氨酸残基，能有效地催化含酯键、酰胺键 和硫酯键的内源性与外源性物质的水解，并与其他代谢酶或运载体共同作用，在酯类药物 的体内代谢与清除过程发挥着重要作用。CEs可水解多种含酯键的药物或酯类前药，例如血 管紧张肽转化酶抑制药（替莫普利、西拉普利、喹那普利），抗肿瘤药（伊立替康和卡培他 滨）以及麻醉药（可卡因、海洛因和哌替啶）等。人体中的羧酸酯酶主要有两种亚型，分别 为羧酸醋酶 l(human carboxylesterase l，hCEl)及羧酸醋酶 2 (human carboxyl esterase 2，hCE2)。hCEl在肝脏中高表达，并在巨噬细胞、肺上皮细胞、心脏、睾丸等组织中存在，但 在胃肠道表达甚微。而hCE2主要分布于人肠中，同时也分布在肝、肺等组织和器官中。hCEl 与hCE2拥有48 %的氨基酸同源序列，但两者的底物特征有较大差异。由于伊立替康和海洛 因表现出小酰基端和大羟基端，是hCE2的良好底物，有报道称，人体十二指肠、空肠、回肠、 肾组织中约99%的伊立替康的生物转换由hCE2负责。
[0003] 伊立替康（CPT-Il)是喜树碱类衍生物SN38的前体药物。目前，由于CPT-Il 广谱的抗癌活性使其被广泛地应用于各种癌症的化疗之中。但是，由于其严重且不 可预测的腹泻反应，使它的临床应用受到了一定限制。CPT-Il所致的腹泻包括急性 腹泻（给药后24h内发生）和迟发性腹泻（给药后24h后发生）两种[Mol Pharmac 01，2004, 65 (6) : 1336-13431]。CPT-Il临床用药所导致的3级和4级迟发性腹泻发生率高 达40%，严重限制了 CPT-Il的临床使用。国内外大量研宄表明CPT-Il导致的迟发型腹泻 的发生原因是由于活性代谢产物SN-38在肠道中过多积聚。人肠道羧酸酯酶，尤其是hCE2 在此发病机制中起了重要作用。因此，开发一种强效的hCE2抑制剂，降低CPT-Il向SN-38 的转化，从而可以降低腹泻等肠道的毒副反应[J Med Chem, 2009, 52 (12): 3742-37521]。
[0004] 国内外许多学者致力于研宄伊立替康不良反应的发生与缓解机制，以求提高伊立 替康使用的安全性和疗效。目前，对伊立替康所导致的腹泻主要采取的是给予洛哌丁胺来 进行治疗。洛哌丁胺通过抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动，减少肠壁神经末梢释放乙酰 胆碱，直接抑制蠕动反射而发挥减轻腹泻的作用。但需要特别指出的是，腹泻作为机体的一 种防御措施，是在将毒性较大的SN-38排出体外，减少腹泻次数，对于降低其对机体的毒性 并没有根本性的益处。而伊立替康作为SN-38的前药，由于其活性/活性基团被封闭，其毒 性仅为SN-38的1/1000。因此，如果能在局部（肠道）减少伊立替康的水解，对于降低对机 体的损害程度是十分有益的。因此，开发出一种安全强效的hCE2的抑制剂，用来减少肠道 局部伊立替康过多地水解成毒性成分SN-38,显得尤为必要。
[0005] 吡唑啉酮是一种含有五元内酰胺结构的杂环，存在于许多具有生物活性的天然产 物和药物中。大量的研宄表明，吡唑啉酮类化合物具有抗菌、抗病毒、镇痛、抗炎、抗癌等活 性。然而，吡唑啉酮类化合物对人肠道羧酸酯酶的抑制作用一直未见报道，也没有利用吡唑 啉酮类化合物缓解CPT-Il所致迟发型腹泻的报道。此外，许多含有羧酸酯键的口服药物 常会被胃肠道中分布的羧酸酯酶代谢，易在吸收入血之前就被水解成水溶性较大的活性药 物，从而降低了其吸收入血的药物量，影响了生物利用度。若同时共服安全的人羧酸酯酶抑 制剂，可减少前药在吸收过程中的水解，从而提高其口服生物利用度。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种吡唑啉酮类化合物及其作为人羧酸酯酶的强效抑制 剂的应用，该化合物具有1-苯基-3, 4-二取代-5-吡唑啉酮骨架结构，其可强效地抑制人 羧酸酯酶亚型2的活性。该抑制剂可以提高口服酯类前药的生物利用度并延长其代谢半衰 期，此外该抑制剂还可缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻。
[0007] 本发明具体通过以下技术方案实现：
[0008] -种吡唑啉酮类化合物，其结构式如式I所示：
【主权项】
1. 一种吡唑啉酮类化合物，其特征在于，其结构通式如式I所示： 其中：
Rl为苯基、噻吩基、对甲氧基苯基、对溴苯基中的任意一种； R2为2-噻吩甲基、苄基、对甲基苄基、对三氟甲基苄基中的任意一种。
2. 根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮类化合物，其特征在于：所述的化合物具体 为：
D
3. 权利要求1式I所示化合物在制备人肠道羧酸酯酶抑制剂中的应用，其特征在于： 所述的抑制剂可强效地抑制人羧酸酯酶亚型2的活性。
4. 权利要求1式I所示化合物在制备口服酯类前药增效药物中的应用，其特征在于： 所述的增效药物通过强效抑制人肠道羧酸酯酶提高口服酯类前药的生物利用度，进而发挥 酯类前药增效剂的功效。
5. 权利要求1式I所示化合物在制备缓解化疗药物导致的迟发型腹泻药物中的应用， 其特征在于：该药物通过强效抑制人肠道羧酸酯酶，缓解临床多种化疗药物导致的迟发型 腹泻。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的化疗药物为盐酸伊立替康、5-氟 尿嘧啶、顺铂、紫杉醇、甲氨蝶呤、拓扑替康、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷、卡莫司汀、吉西他 滨、表柔比星或长春瑞滨。
【专利摘要】本发明提供了一种吡唑啉酮类化合物及其应用，属生物医药技术领域。该抑制剂具有1-苯基-3,4-二取代-5-吡唑啉酮骨架结构，其可以强效地抑制人肠道羧酸酯酶亚型2的活性，进而提高口服酯类前药的生物利用度。此外，该抑制剂还可减缓抗癌药物伊立替康引发的迟发型腹泻。体外活性测定发现该类化合物抑制人羧酸酯酶2的IC50可达6.01微摩，且该类化合物具有制备工艺简单、收率高等优势，提示该类化合物具有良好的应用前景。
【IPC分类】C07D409-06, A61K31-4152, C07D231-22, A61K31-4155, C07D409-04, A61P43-00, A61P1-12
【公开号】CN104860932
【申请号】CN201510242207
【发明人】刘林, 夏宁
【申请人】安阳师范学院
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月13日