作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及激酶抑制剂，具体涉及作为由于T790M变异引起的耐药性抑制剂的一 种嘧啶衍生物。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从ATP或GTP转移到 功能蛋白的特定氨基酸残基上，从而引发一系列生化反应。表皮生长因子（EGFR)是一类研 究较多的酪氨酸激酶，它们在多种肿瘤中有高表达。它们的表达与癌细胞增殖，转移等现象 有关。因此以表皮生长因子（EGFR)为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究的重要方向 之一。
[0003] 现在市场上有两类EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可逆型和不可逆型抑制剂。作为第一 代酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼（Gefitinib)和埃罗替尼（Erlotinib)是非常有效的治疗 非小型细胞肺癌的可逆型抑制剂，但它们在临床上的应用都逐渐地表现出耐药性。在表现 出耐药性的病人中，绝大多数表现为?790Μ突变。不可逆型抑制剂如BIBW2992、PR)299804 虽然能对抗T790M突变，克服了 T790M引起的耐药性，但这些不可逆抑制剂药物的低选择性 导致了药物剂量的限制，从而限制了它们的药效性和广泛的应用性。
[0004] 因此，尚需一种高药效、高选择性的药物来治疗T790M引起的耐药性肿瘤。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种高药效、高选择性的药物，能够对抗T790M突变。
[0006] 本发明的第一方面，提供一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，所述嘧啶衍生 物的结构如下式I所示：
【主权项】
式中，
1. 一种嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶衍生物的结构如下 式I所示：
A、B独立地为-N-或-CH-; ff 为-NH-; R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C 8直链或支链烷基； R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C 8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或 取代的C1-C8直链或支链烷氧基；或R2为选自下组的基团并与W连接成环=C 1-C8直链或支 链亚烷基、C1-C8直链或支链亚烷氧基、取代的C 1-C8直链或支链亚烷基、取代的C1-C8直链或 支链亚烷氧基； R3为H、F、Cl、Br、I、C1-C8直链或支链烷基、或取代的C 1-C8直链或支链烷基； R4为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C 8直链或支链烷基、或-C(=0)R5, R5为C1-C8直 链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基， 其中，各取代是指烷基上的H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I。
2. 如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，A为-CH- ;R2为CF2H或CF2CH3或CF3。
3. 如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，R1为C1-C6直链或支链烷基、或取代 的C 1-C6直链或支链烷基。
4. 如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，R4 SC1-C4直链或支链烷基、 或-C (=0) R5，R5为C1-C4直链或支链烷基。
5. 如权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述嘧啶衍生物选自：
6.如权利要求1所述的嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，
所述方法包括式VI化合物与式VII化合物反应生成式I化合物的步骤。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式VII化合物的合成包括以下步 骤：
(i) 式A化合物与式B化合物反应生成式C化合物； (ii) 式C化合物脱保护后与丙烯酰氯反应生成式VII化合物。
8. 如权利要求1-5任一项所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在 于，⑴用作T790变异抑制剂；（ii)用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物；或（iii)用于 制备T790变异抑制剂。
9. 如权利要求8所述的用途，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
10. -种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含： (i) 权利要求1-5任一项所述的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐；和 (ii) 药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明公开了一种作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物，结构如式I所示，式中，A、B、W、R1、R2、R3、R4的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的嘧啶衍生物可用作激酶抑制剂，用于治疗由于T790M变异引起的耐药性肿瘤。。
【IPC分类】C07D401-14, A61K31-506, A61P35-00, A61K31-519, C07D401-12, A61P35-02, C07D239-48, C07D487-04
【公开号】CN104860921
【申请号】CN201410062188
【发明人】王能辉, 徐荣臻, 谢枚强, 干小仙, 薛英汉
【申请人】宁波文达医药科技有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月24日