含哌啶的苯并咪唑衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类降血糖的化合物及其制备方 法、含有它们的药物组合物和作为降血糖药物的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（diabetes mellitus, DM)是一种与遗传基因相关的内源性胰岛素相对或 绝对不足而引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的全身慢性疾病，严重者可发生酮症酸中毒， 高渗性昏迷，且易合并多种感染。随着病程的延长，其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及 心脏等多组织的慢性病变。目前世界上大约有2. 85亿糖尿病患者，占世界人口的6. 4%，预 计到2030年，将达到4. 38亿，且患者主要集中在印度和中国等东南亚国家，中国成年人中 糖尿病患者的患病率已经接近10%。从个体水平来说，糖尿病比高血压造成的寿命损失还 要严重，其病死率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，称为第三位的致死病因疾病
[0003] 随着治疗糖尿病新靶点的不断发现，各种治疗糖尿病药物的作用机制不同，药效 和毒副反应也不尽相同。目前，临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素强化治疗的方法 来延缓糖尿病进程。除胰岛素外，磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、苯甲 酸衍生物等药物是目前临床常用的治疗糖尿病药物。这些药物降血糖起效快作用强，但在 糖尿病前期、胰岛素抵抗、并发症方面目前尚有很多空缺，患者长期使用这些药物容易导致 不能维持长期疗效的缺点，也容易引起低血糖、体重增加、产生肝毒性和诱发低血糖心血管 疾病等副作用，对损伤的胰岛细胞也没有保护作用。
[0004] 因此，寻找更加安全、有效的新型降血糖药物成为科研工作者研宄的热点之一。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的在于，研制一种新型结构的含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用 盐。
[0006] 本发明的另一个目的在于，公开了含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用盐的制备方 法。
[0007] 本发明的再一个目的在于，公开了以含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用盐为主要 活性成分的药物组合物。
[0008] 本发明还有一个目的在于，公开了含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用盐，作为降 血糖药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因高血糖而引起的胰腺功能衰竭、失 水、电解质紊乱、营养缺乏、抵抗力下降、肾功能受损、神经病变等疾病药物方面的用途。
[0009] 经初步药理试验可知，本发明化合物具有一定程度的优越性。
[0010] 现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0011] 本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0012]
【主权项】
1. 具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中： R1为：氢，氟、氯、溴，C「C4直链或支链烷基； R2为：氢，乙氧基烷基；
R3为：(a) 其中R4，R5同时或分别为氢、C1-C4烷基、卤素、硝基、氰基、C1-C4 烷氧基；
其中X为〇或S ;R6, R7同时或分别为氢、C1-C4烷基、卤素、硝基、氰基、 C1-C4烷氧基。
2. 如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1为：氢，氟、氯、溴，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基； R2为：氢，乙氧基烷基； R3为：（a)
其中R4,R5同时或分别为氢、甲基、乙基、丙基异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、叔丁氧基；
i中X为〇或S ;R6, R7同时或分别为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧 基。
3. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上 可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物 成盐。
5. 如权利要求4所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可 接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸 盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、 富马酸盐、牛磺酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
6. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于：取代的 苯并咪唑类化合物与磺酰氯类化合物在缚酸剂存在下，在有机溶剂中-30~80°C反应制得 化合物I，其中各取代基如权利要求1所述；
7. 如权利要求6所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于：所述的缚酸 剂选自：三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化 钾。
8. 如权利要求6所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机 溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO或乙腈。
9. 一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1~2任一项所述的具有式I结 构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
10. 如权利要求1~2任一项的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐在用于 制备降血糖药物方面的应用。
【专利摘要】本发明属于降血糖作用药物技术领域，提供具有式Ⅰ结构的含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3的定义如说明书所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为降血糖药物方面的应用。
【IPC分类】C07D401-04, C07D409-14, A61P3-10, A61K31-454, C07D405-14
【公开号】CN104860919
【申请号】CN201510137918
【发明人】刘登科, 刘颖, 刘冰妮, 樊梦林, 王兵
【申请人】天津药物研究院有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年3月26日