专利名称：血管升压素激动剂制剂和方法
本申请涉及一类三环血管升压素激动剂化合物和其药学上可接受的盐的新制剂，以及制备所述制剂的方法。本发明尤其涉及这些化合物的口服制剂。
本发明背景本领域介绍了许多制备液体或半固体胶囊化药用制剂的方法。作者Shah等在Bull.Tech./Gattefosse Rep.(1996)，89，27-38中介绍了硬明胶胶囊技术，尤其用于增加难溶解或难吸收药物的生物利用率。
美国专利第4,620,974号(Hersh等)提到了包括含有润滑剂的套筒式两节帽的硬明胶胶囊，所述润滑剂包括分子量大约为200-900的聚乙二醇并以大约0.5-25％重量的浓度存在于所述组成的混合物中。
WO 96/40071(Lamberti)公开了制备微量胶囊的方法和装置。WO96/41622(Tanner等)提到了适合用于胶囊化在明胶胶囊中的悬浮液，尤其包括固体颗粒的固相和可以悬浮该固相的液相。
美国专利第5,641,512号(Cimiluca)提到了软明胶胶囊化的镇痛药，其中所述壳体含有黄嘌呤衍生物如咖啡因。
美国专利第4,578,391号(Kawata等)介绍了用于抗肿瘤药物的油性组合物，该组合物含有在油性溶媒中的至少一种微油溶性或水溶性抗肿瘤药物、至少一种脂肪或油和至少一种增溶辅助剂，所述溶媒选自冠醚、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、维生素E、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸的蔗糖酯。
EP 0 815 854 A1公开了用于软明胶胶囊的大体上半透明、半固体的填料，所述半固体物是足够粘滞的，以至在室温下不能用注射器把它从胶囊中抽出。
美国专利第4,744,988号(Brox)提出了包含明胶壳体、软化剂和填充的聚乙二醇和低级多元醇以及至少一种活性物质的软明胶胶囊，其特性为所述壳体含有4-40％的山梨醇(sorbital)或脱水山梨醇，所使用的至少一半重量的聚乙二醇是具有平均分子量为600的聚乙二醇并且所述胶囊填充物含有最高可达20％重量的甘油和/或1，2-丙二醇。
WO 95/19579(Dhabhar)提出了通过使用具有特定粘均分子量为大约5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮，使难溶性药物溶于聚乙二醇和丙二醇的混合物中的方法。
本发明制剂的更优选的活性成分的化合物是具有下式的化合物 其中A和B各独立是CH或氮；D是C-W或氮；R1是2-7个碳原子的链烷酰基或选自以下的基团 R2、R3和R5各独立是氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烃基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8如上所定义；或其药学上可接受的盐。
对于以上所定义和本文所提及的化合物而言，除另外说明外，芳酰基包括如可以由一个或更多个选自以下基团的取代基独立取代的苯甲酰基、萘甲酰基氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、CF3或苯基。
所述杂芳酰基指羰基直接结合到具有一个或两个选自氮、氧、硫的杂原子的5元杂环的碳原子上的芳酰基，例如2-噻吩酰基。所述杂芳酰基的杂环也可以包括、但不限于其中的芳基部分是呋喃、吡咯、2H-吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、噻吩、吡唑啉、咪唑烷或吡唑烷基的基团。所述杂芳基可以由一个或更多个选自以下基团的取代基独立取代氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基或3-7个碳原子的支链烷基。
所述芳基链烷酰基指羰基直接连接到1-6个碳原子的烷基(其被芳基端基取代)上，例如苯乙酸。所述芳基可以由一个或更多个选自以下基团的取代基独立取代氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、CF3或者苯基或取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、氰基、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、CF3。
除另外说明外，所述卤素可以选自氟、氯、溴或碘。
本领域的技术人员可以理解，式(I)化合物的定义(当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X或Y包括不对称碳)包括具有以下所述活性的、所有可能的立体异构体及其混合物。尤其是，它包括具有所述活性的任何光学异构体和非对映异构体；以及外消旋的和拆分的、对映异构体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体及其药学上可接受的盐的其它混合物。通过标准分离技术可以以纯的形式获得光学异构体。也可以理解，式(I)化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X或Y的定义包括具有以下所述活性的、所有可能的区域异构体及其混合物。可以通过本域技术人员已知的标准分离方法得到纯的这类区域异构体。
优选组的本发明制剂的活性成分是以下亚组中的化合物a)具有以下通式的化合物 其中A、B、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Y如上所定义；b)具有以下通式的化合物 其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、X和Y如上所定义；和c)具有以下通式的化合物 其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、X和Y如上所定义。
可以理解以上亚组a)-c)还包括以下亚组其中A和B各独立是CH或氮；R1是2-7个碳原子的链烷酰基或选自以下的基团 R2、R3和R5各独立是氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烃基；和R4、X、Y、W、R6、R7和R8如上所定义；或其药学上可接受的盐。
以上组a)的特别优选的化合物是其中W是H，A和B各是CH和R1是2-7个碳原子的链烷酰基或选自以上所列出部分(a)、(b)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(k)的基团的化合物。
药学上可接受的盐包括由有机和无机酸衍生的盐，所述酸例如是乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似已知的可接受的酸。
本发明中最优选的制剂是本文所述具有作为活性成分的[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮或其药学上可接受的盐的制剂，该化合物具有以下结构 本发明的制剂用于治疗其中需要血管升压素激动剂活性的人或其它哺乳动物的疾病、症状或紊乱的方法中。所述治疗方法包括针对疾病、症状或紊乱理想地释放因子VIII和冯.威勒布兰德因子进入循环系统、释放组织型血纤维溶酶原活化因子(t-PA)进入血液循环或影响肾保留水分和尿浓缩的方法。所述治疗方法包括、但不限于治疗人或其它哺乳动物的尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁或出血和凝血紊乱，包括血友病。
使用所述制剂的方法包括使人或其它哺乳动物体的一时性排尿延迟缓解，如果需要，该方法也可以认为是控制或治疗一时性延迟排尿无力。认为所述方法包括缓解一时性排尿延迟的治疗，该治疗是独立的并且不包括在称作夜间遗尿和夜尿症的症状的治疗中。
为了获得给药的一致性，优选本发明的组合物为单位剂量形式。合适的单位剂量形式优选包括片剂或胶囊，尽管本领域技术人员可以理解本发明的半固体或凝胶也是容易制备和有效的。所述单位剂量形式可以包含0.1-1000mg的本发明化合物并优选2-50mg。更加优选的单位剂量形式包含1-25mg，更优选1-10mg的本发明的化合物。本发明的化合物可以在大约0.01-100mg/kg或优选0.1-10mg/kg剂量范围内口服给药。所述组合物可以每天给药1-6次，通常每天给药1-4次。
本发明的组合物可以与其它常规的载体或赋形剂如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等一起配制。
本发明的制剂包含(％w/w)a)大约1-20％的活性成分或其药学上可接受的盐，优选大约1-16％，更优选大约5-16％的该活性成分；b)大约1-18％的表面活性剂成分，优选大约1-5％，更优选大约5-15％或大约5-18％，最优选大约5-10％或大约8-12％的表面活性剂成分；c)大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇(PEG)的成分，优选大约55-70％的一种或更多种聚乙二醇；和d)大约1-20％，优选大约5-15％和更优选大约8％-12％的以下成分i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯；或ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其如在USP/NF中所定义的K值约为15-90，优选K值为大约17的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和如上所定义的PVP的组合物。
聚乙二醇成分可以包括一种或更多种PEG聚合物，优选可购买得到的PEG 200-PEG 4,000之间的PEG聚合物，即那些具有平均分子量在大约190-4800的PEG聚合物。更优选的PEG聚合物是平均分子量为大约190-3450，最优选为大约400-1540。优选的PEG聚合物是具有平均分子量为大约380-420的PEG 400和具有平均分子量为大约950-1050的PEG 1,000。在PEG成分中，高和低分子量PEG种类的比率优选为大约2.5∶1-1∶2.5，更优选为大约1∶1。例如，在本发明中优选的PEG聚合物的掺合物包括PEG 400和PEG 1000的1∶1的掺合物。优先选择具有在或接近接受所述制剂的哺乳动物生理温度的熔点的PEG成分的混合物。优选在37℃下具有的粘度范围为大约140-1500厘泊，更优选在37℃下为300到大约800厘泊范围的最终成分的混合物。
本发明制剂中可使用的表面活性剂包括但不限于聚山梨酯20(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯(ICI Americas产品，Wilmington，Delaware)、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、胆汁酸和它们的盐(由Martindale在The Extra Pharmacopoeia 13版第1341-1342页中所定义)如牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸和普流罗尼克(P1uronic)或泊洛沙姆(poloxamer)如普流罗尼克F68、普流罗尼克L44、普流罗尼克L101或以上所述一种或更多种成分的组合物。本发明优选使用单独的聚山梨酯80或其与一种或更多种其它表面活性剂组合。
本发明中使用的蔗糖脂肪酸酯包括可购买得到的和本领域已知用于制备口服药用组合物的酯包括蔗糖的单酯、二酯和三酯或其混合物或掺合物。用于本发明中的酯的特定实例是蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖一棕榈酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯和蔗糖三棕榈酸酯或其组合物。
除了这些成分外，可以将其它增强或保护性的抗氧化剂或防腐剂加入到本发明组合物中，它们最多可占制剂重量的4％。实例可包括棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)等。在本发明制剂中这些成分的实例包括浓度为大约0.3-2.5％(％w/w)的BHA和浓度为大约0.005-0.15％(％w/w)的BHT，优选BHA和BHT在此范围内的混合物。其它实施方案包括大约0.2％的BHT。
使用一种或更多种抗氧化剂或防腐剂的本发明的制剂包含a)大约1-20％的活性成分或其药学上可接受的盐，优选该活性成分为大约1-16％，更优选大约5-16％；b)大约1-18％的表面活性剂成分，优选大约5-15％的表面活性剂成分，更优选大约5-10％或大约8-12％的表面活性剂成分；c)大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇(PEG)成分，优选大约55-70％的一种或更多种聚二乙醇；d)大约1-20％，优选大约5-15％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或如在USP/NF中所定义的K值为大约15-90、优选K值为大约17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大约0.1-4％的一种或更多种防腐剂或抗氧化剂，例如大约0.3-2.5％(％w/w)的BHA和/或大约0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
本发明的一个优选的实施方案提供药用制剂，它包含a)大约5-16％的活性成分；b)大约5-10％的表面活性剂成分；c)大约55-70％的一种或更多种聚乙二醇成分；d)大约5-15％的具有如USP/NF中所定义的K值为大约15-90、优选具有K值为大约17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大约0.3-2.5％(％w/w)的BHA和大约0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
优选本发明的制剂在制备后包封在密闭的外壳，例如软或硬明胶胶囊中。本发明的制剂也可以制成液体或半液体制剂并装入胶囊中。同样，使用可接受范围内的成分和/或温度，所述制剂可以在胶囊化前制成凝胶或固体。本发明详述本发明制剂中使用的活性化合物可以根据以下所示的通用方法之一来制备。
如在方案I中所示，用合适取代的乙酰基芳酰基(杂芳酰基)卤、优选式(2)的芳酰基(杂芳酰基)氯，在碱如吡啶或三烷基胺如三乙胺存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40到50℃温度下处理式(1)的三环苯并二氮杂，得到式(3)酰化的衍生物。根据Lin等在J.Het.Chem.，14，345(1977)中的方法，用式(4)的二烷基酰胺缩二链烷醇，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃到溶剂回流的温度范围内处理(3)，得到式(5)的烯酮。用羟基胺或式(6)取代的肼，在乙酸中，在室温到溶剂回流的温度范围内处理(5)，得到式(I)的目标化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2和R4如上所定义，R1是选自以上所定义的(f)、(g)或(j)组杂环的杂环部分。 方案I中式(2)的优选取代的乙酰基芳酰基(杂芳酰基)氯可以通过用亚硫酰氯在室温到溶剂回流温度范围内，或用草酰氯在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在0-40℃范围内处理相应的羧酸方便地制备。
优选的二烷基胺缩二链烷醇可以购买得到或为文献中已知或可以根据类似文献(Kantlehner，W.Chem.Ber.105，1340(1972))的方法方便地制备。
式(1)的优选三环苯并二氮杂是10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(Albright等，美国专利第5,536,718号，1996年7月16日颁发)、10，11-二氢-5H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂(Cecchi，L.等，J.Het.Chem.20，871(1983)和10，11-二氢-5H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂(Klaubert，D.H.，J.Het.Chem.22，333(1985))。方案I 在以下方案II说明另一种用于式(3)中间体制备的方法。方案II 因而，用合适取代的溴代芳酰基(杂芳酰基)卤、优选式(8)的芳酰基(杂芳酰基)氯，在有机碱如吡啶或三烷基胺如三乙胺的存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40到50℃温度下处理式(1)的三环苯并二氮杂，得到式(9)的酰基化的中间体。随后使中间体(9)与单取代的末端乙炔如三甲基甲硅烷基或1-6个碳原子的直链烷基单取代的末端乙炔，在吡啶和催化剂如氯化双(三苯基膦)合钯(II)和碘化铜(I)存在下，在作为溶剂的有机碱如三乙胺中，在密封的压力管中，在室温到100℃的温度范围内，基本上根据Martinez等在J.Med..Chem.35，620(1992)中的方法偶合。然后将得到的式(10)的乙炔中间体通过用1％硫酸在非质子有机溶剂如用硫酸汞(II)饱和的四氢呋喃中，在室温下，基本上根据Reed等在J.Org.Chem52，3491(1987)中的方法处理水化，得到所需的式(3)的酰基化合物，其中A、B、D、E、G、X和Y如上所定义和R9是氢或1-6个碳原子的直链烷基。或者，将其中R9是三甲基的化合物9，在醚溶剂如四氢呋喃中用氟化四丁基铵处理，得到其中R9是氢的化合物(10)。
方案II中式(8)的优选的酰化剂可以通过用亚硫酰氯在室温到溶剂的回流温度的范围内、或用草酰氯在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在0-40℃的温度下处理合适取代的式(7)的芳基(杂芳基)羧酸方便地得到。
方案II中保护的乙炔中间体可以购买得到，或是本领域已知的，或可以通过与本领域中方法类似的方法容易地制备。
正如在方案III中所示，方案I的中间体乙酰基化合物(3)也可以基本上根据Kosugi等在Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，767(1987)中的方法，通过方案II的式(9)的溴代芳基(杂芳基)化合物与(α-乙氧基乙烯基)三烷基锡，优选(α-乙氧基乙烯基)三丁基锡在催化量的氯化双(三苯基磷)合钯(II)存在下，在非质子有机溶剂如甲苯中，在室温到溶剂的回流温度下的Stille偶合制备。方案III 乙酰基化合物(3)的制备也可以根据Cabri等在Tetrahedron Lett.，32，1753(1991)中的方法，通过用式(9)的芳基卤中间体将乙烯基烷基醚如乙烯基丁基醚钯催化芳基化完成。
方案III的(a-烷氧基乙烯基)三烷基锡中间体可以购买得到，或为本领域已知的，或可以通过与本领域中方法类似的方法容易地制备。
在其中方案I的R4是氢的情况下，所述杂环的氮可以根据方案IV中所述的反应烷基化或酰化。方案IV 因而，将式(I，R4是H)的吡唑化合物通过用强碱如氢化钠或氢化钾和烷基化剂如烷基卤，优选烷基氯(烷基溴或烷基碘)，在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0-80℃温度范围内处理烷基化，得到化合物(I，R1＝(f)或(g))，其中A、B、D、E、G、X、Y和R2如上所定义，R4是烷基或酰基部分。或者，化合物(I)通过用羧酸酰卤优选酰氯或羧酸酐，在胺碱如吡啶或三烷基胺优选三乙胺存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中(当使用吡啶作为碱时没有其它溶剂)，在-40℃到室温的温度范围内处理酰化，得到其中A、B、D、E、G、X、Y和R2如上所定义，R4是烷基或酰基部分的化合物(I)。式(I，R4是H)的化合物的烷基化或酰化生成区域异构体的混合物，其中R2是氢和R1是选自以上所定义和如下分别说明的(f)或(g)组杂环的杂环部分。 方案I的通式(I)化合物，其中A和B是碳、R2是H和R1是选自如上所定义的杂环的(g)基团的杂环部分，可以根据方案V中所示的通用方法制备。方案V 因而，合适取代的卤代芳基(杂芳基)羧酸酯，优选式(11)的溴代(或碘代)甲基酯与二烷基氨基丙炔，优选1-二甲基氨基丙炔，在催化剂如氯化双(三苯基膦)合钯(II)和碘化铜(I)的存在下，在作为溶剂的有机碱如三乙胺中，在室温到80℃的温度范围内，基本上根据Alami等在Tetrahedron Lett.，34，6403(1993)中和Sanogashira等在Tetrahedron Lett.，4467(1975)中的方法偶合，得到通式(12)的取代的乙炔中间体。随后通过用氧化剂，用许多标准的氧化方法(Albini，A.，Synthesis，263(1993))中的任何一种或用二环氧乙烷试剂(Murray，R.W.Chem.Rev.1187(1989))，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，在低于室温的温度下处理，将所述中间体(12)转变为它的N-氧化物。不将中间体N-氧化物分离但通过用羟基溶剂处理(优选加热)将其原地重排为通式(13)的烯酮，所述溶剂包括下列任何溶剂或其组合或含水的溶剂任何C1-C8直链或支链烷基醇、乙二醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇、聚丙二醇、甘油、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2，2，2-三氟代乙醇、苄醇、苯酚或任何为本领域技术人员已知的、含有一个或更多个游离羟基(-OH)取代基的相当的溶剂。
与一种或更多种溶剂一起、含有一种或更多种助溶剂的溶剂体系也可以用于该N-氧化物重排得到所需的烯胺酮的过程中。这里所提到的助溶剂可以定义为主要溶剂的稀释剂并可以选自烃例如戊烷、己烷或庚烷；芳烃例如苯、甲苯或二甲苯；醚例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；氯代烃例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯乙烷；或其它常规溶剂例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙酮等。
可以通过将胺N-氧化物导入合适的羟基溶剂中，优选同时搅拌，在大约室温下或者大约室温到溶剂的回流温度之间完成将胺N-氧化物转变为烯胺酮。在其它情况下，将胺N-氧化物导入羟基溶剂中，优选同时搅拌，可以在可接受的催化剂如钯(II)催化剂或铜(I)催化剂存在下，在室温下或在室温到溶剂的回流温度之间完成。
所述方法提供了由炔丙基胺或它们的N-氧化物在羟基溶剂(其影响反应的最后结果)中合成烯胺酮化合物的新方法。所述烯胺酮合成的新方法提供了现有方法的方便的替代方法并进一步扩大了可以转变为烯胺酮产物的原料的范围。
尽管炔丙基胺N-氧化物转变为烯胺酮产物的确切机理还没有严格确定，但它似乎与两种已知的方法类似炔丙基胺N-氧化物的热[2，3]-σ迁移重排(Craig等，Tetrahedron Lett.4025，1979；Hallstrom等，Tetrahedron Lett.667，1980；Khuthier，A-H等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.9，1979)和某些异噁唑转变为烯胺酮(Liguori等，Tetrahedron44，1255，1988)。
用取代的肼(6)在乙酸中、在室温到回流的温度范围内处理(13)产生不同比率的通式(14)和(15)的区域异构化合物的混合物。通过层析和/或结晶方法将式(14)的主要异构体分离并随后水解为所需的式(16)的羧酸。
然后通过与以上所述方法类似的方法，将中间体(16)转变为式(17)的酰化物质，优选酰氯(酰溴或酰碘)或混合酐。然后通过任何以上所述方法，用酰化剂(17)酰化式(1)的三环苯并二氮杂，得到所需的式(I)的化合物，其中A、B为CH和D、E、G、X、Y和R4如上所定义，R2是氢和R1是选自以下所述(g)组杂环的杂环部分。 同样，用非取代的肼(6，R4是H)在乙酸中、在室温到溶剂的回流温度的范围内处理(13)，得到式(18)的中间体吡唑酯。在此情况下，如在方案VI中所示，可以将所述杂环的氮烷基化或酰化得到式(I)的化合物，其中R2是氢和R1是选自如上所定义的(f)组杂环的杂环部分。方案VI 因而，用强碱如氢化钠或氢化钾和烷基化剂如烷基卤、优选烷基氯(烷基溴或烷基碘)，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0-80℃温度范围内处理，将式(18)的中间体酯烷基化，得到不同比率的式(14)和(15)的区域异构体的混合物。通过层析和/或结晶将式(15)的主要区域异构体分离并随后的水解为所需的式(19)的羧酸，然后通过与以上所述类似的方法，将其转变为酰化剂，优选酰氯或混合酐。然后用式(20)的酰化物质将式(1)的三环苯并二氮杂酰化得到所需的式(I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y和R4如上所定义，R2是氢和R1是选自以上所定义的(f)组杂环的杂环部分。 通式(I)的化合物，其中R1是选自以上所定义的R1的(h)组杂环的杂环部分，可以如方案VII中所示制备。方案VII 首先用肼在乙酸中、在室温到溶剂的回流温度的范围内处理式(21)的合适取代的丙二醛，然后用高锰酸钾在碱性水溶液中，在室温到溶剂的回流的温度下氧化中间体吡唑，得到式(22)的羧酸中间体。通过与上述类似的方法，将酸(22)转变为酰化剂，优选酰氯(酰溴或酰碘)或混合酐。最后，使式(23)的酰化剂与式(1)的三环苯并二氮杂反应，得到式(I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y和R4如上所定义和R1是选自如上定义的(h)组杂环的杂环部分。 在其中方案VII的R4是氢的情况下，根据以上所示的方法可以将所述杂环氮烷基化或酰化。
优选的式(21)的丙二醛和方案VII的肼可以购买得到或是本领域已知的，或者可以通过类似于Knorr等在J.Org.Chem.，49，1288(1984)和Coppola等在J.Het.Chem.，11，51(1974)中所述已知化合物的制备方法方法容易地制备。
方案VII的式(22)的中间体羧酸，其中Y如上所定义和R4不是氢，的另一制备方法在方案VIII中示出。方案VIII 使式(25)的有机锡试剂在Stille偶合反应中与合适取代的芳基(杂芳基)卤，优选式(28)的溴化物或碘化物，在催化剂如四(三苯膦)合钯(0)和碘化铜(I)存在下，在有机非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温到150℃温度范围内，基本根据Farina等在J.Org.Chem.，59，5905(1994)中发现的类似方法反应。用氢氧化钠或锂在含水乙醇或四氢呋喃中，在室温到溶剂的回流温度的范围内将得到的式(26)的酯碱水解，得到所需的式(22)的羧酸。
同样，其中R基团优选是烷基的式(25)的有机锡试剂，通过用卤化三烷基锡、优选氯化三丁基锡(或溴化三丁基锡)，在金属化试剂如烷基锂如正-丁基锂、仲-丁基锂或叔-丁基锂存在下，在非质子有机溶剂如乙醚中，在-40℃到室温的温度范围内，根据Martina等在Synthsis，8，613(1991)中所述类似的方法，将式(24)的4-溴代N-烷基吡唑金属化方便地制备。
式(24)的优选的N-烷基取代的4-溴代吡唑，通过用烷基卤，优选烷基氯(烷基溴或烷基碘)，在强碱如氢化锂、氢化钠或氢化钾的存在下，在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0-80℃的温度范围内将4-溴代吡唑烷基化方便地制备。或者，4-溴代吡唑的烷基化可以用以上所提到的烷基化剂和强碱金属碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在相转移催化剂(Jones，R.A.Aldrichimica ACTA，9(3)，35，1976)如氯化苄基二甲基十四烷基铵或氯化苄基三甲基铵存在下进行。
优选的式(28)的芳基(杂芳基)碘通过式(27)的相应的取代苯胺的重氮化，随后通过相应的重氮盐与碘和碘化钾在酸性含水介质中反应，基本上根据Street等在J.Med.Chem.，36，1529(1993)和Coffen等在J.Org.Chem.，49，296(1984)中的方法方便地制备。
通式(I)的化合物的另一个制备方法在方案IX中示出。方案IX
将式(1)的三环苯并二氮杂用合适取代的卤代芳酰基(杂芳酰基)卤、优选式(29)的氟代芳酰基或氟代(氯代)杂芳酰氯，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40℃到溶剂的回流温度之间处理，得到酰化的衍生物(30)。
或者，所述酰化物质可以是如上所述羧酸的混合酐，如通过2，4，6-三氯代苯甲酰氯在溶剂如二氯甲烷中，根据Inanaga等在Bull.Chem.Soc.Jpn，52，1989(1979)中的方法反应制备。用式(1)的三环苯并二氮杂，在溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如4-二甲基氨基吡啶存在下，在0℃到溶剂的回流温度的范围内处理所述通式(29)的混合酐，得到方案IX的中间体酰化衍生物(30)。
然后，将式(30)的化合物用式(31)的合适取代的杂环的锂、钠或钾盐，在极性非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温到溶剂的回流温度的范围内处理，得到通式(I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2、R3和R5如上所定义，R1是选自以上定义的(a)、(b)、(c)、(d)、(l)、(n)或(o)的杂环部分。 式(30)的中间体与式(31)的中间体盐缩合产生不同比率的通式(I)的区域异构体，其通过层析和/或结晶方法分离。
优选的式(29)的取代的氟代芳酰基和氟代(或氯代)杂芳酰氯可以购买得到或是本领域已知的，或可以通过文献中用于已知化合物的类似的方法容易地制备。
式(31)的杂环的锂、钠或钾盐，可以通过用强碱如氢化锂、氢化钠、氢化钾或金属醇盐，在-40℃到室温的温度范围内，在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中处理所述杂环制备。
或者，在方案IX中所述的通式(I)的化合物可以根据在方案X中所示的方法制备。方案X 因而，用本领域已知的方法如用草酰氯(或亚硫酰氯)，在醇溶剂如甲醇中，在催化量的二甲基甲酰胺存在下处理；或通过与甲醇在酸性催化剂如对-甲苯磺酸存在下，在室温到回流的温度范围内缩合，将式(32)的合适取代的氟代芳基或氟代(或氯代)杂芳基羧酸酯化。
使得到的式(33)的酯与式(31)的合适取代的杂环的锂、钠或钾盐，在极性非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温到150℃的温度范围内反应，得到式(34)的中间体酯。(33)与(31)的缩合产生不同比率的式(34)的区域异构体，其经层析和/或结晶方法分离。
随后，将(34)的中间体酯用含水的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在甲醇或四氢呋喃中水解，得到式(35)的羧酸。
然后，用任何以上所述的方法，将式(35)的中间体羧酸转变为酰化剂，优选通式(36)的酰氯或混合酐。
随后，根据任何以上所述的方法，使式(1)的三环苯并二氮杂与式(36)的中间体酰化剂反应，得到所需的方案IX的式(I)的化合物。
或者，可以根据在方案XI中所示的方法制备在方案X中所述的式(35)的取代的羧酸。方案XI 因而，使式(37)的氟代芳基或氟代(氯代)杂芳基腈与式(31)的取代杂环的锂、钠或钾盐在非极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温到150℃的温度范围内反应，得到通式(38)的中间体。(37)与(31)反应产生不同比率的式(38)的区域异构体，其经层析和/或结晶分离。式(38，y≠CF3)的中间体腈的水解优先采用无机酸如硫酸，在室温到60℃的温度范围内进行。
或者，所述腈(38)的水解可以通过在乙醇中加热，在强碱金属碱如氢氧化钠存在下，有或没有相转移催化剂(Jones，R.A.AldrichimicaActa，9(3)，35，1976)如氯化苄基二甲基十四烷基铵下进行。
然后通过与以上所述类似的方法，将得到的式(35)的羧酸转变为所需的方案IX的式(I)的化合物。
或者，方案X的式(35)的取代的羧酸可以根据方案XII中所示的方法，顺序用碱性过氧化氢，在二甲基亚砜中，基本上根据Katritzky等在Synthesis，949(1989)中的方法，处理式(38)的腈，其中A和B是CH和R1不是2-7个碳的链烷酰基、炔基、(b)或(d)，随后优选用稀硫酸和亚硝酸钠，根据Hanes等在Tetrahedron，51，7403(1995)中的方法处理来水解所得到的式(38)的酰胺制备。方案XII 其中R1不是(b)或(d)方案XIII中给出用于制备方案X的式(35)的中间体取代的羧酸的优选方法，其中R1是选自如上所定义R1的(a)组杂环的杂环部分。方案XIII
将式(40)的合适取代的苯胺重氮化，随后，用氯化锡(II)在浓盐酸中，根据Street等在J.Med.Chem.，36，1529(1993)中的方法将得到的式(41)的重氮盐还原，得到式(42)的中间体肼盐酸盐。随后，使式(42)与式(47)的醛衍生物(其中R2如上所定义，R3和R5是H和P是二烷基缩醛如乙酰基乙醛缩二甲醇)或式(47)的酮(其中R2、R3和R5如上所定义和P是＝O或(O-烷基)2)，在溶剂如甲醇水溶液中，在室温到100℃的温度范围内缩合，结晶后得到所需的式(34，R1是(a)和R5是H)的中间体酯，然后将其转变为如以上方案X中所示的式(I)的化合物。 当Y是OCH3时，所述方案I的通式(I)的化合物可以方便地如在方案XIV中所示脱甲基化。方案XIV 因而，使其中Y是OCH3的式(I)的化合物与三溴化硼在有机溶剂如二氯甲烷中反应，得到相应的式(I)的酚，其中Y是OH和A、B、D、E、G、X、R2和R3如上所定义和R1是选自如上定义及以下说明的(a)组杂环的杂环部分。 根据方案XV制备其中R1含有三个杂原子的化合物。方案XV 因而，用合适取代的氰基芳酰基(杂芳酰基)卤，优选式(43)的芳酰基(杂芳酰基)氯，在碱的存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40到80℃的温度范围内处理式(1)的三环苯并二氮杂，得到式(46，方案XVI)的中间体腈，随后，将其用无机酸如硫酸，在室温到50℃的温度下水解为通式(44)的酰胺中间体。用式(4)的二烷基酰胺缩二链烷醇在非质子有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0-80℃的温度范围内处理所述酰胺(44)，得到式(45)的中间体。用羟基胺或式(6)的肼在乙酸中，在室温到回流的温度范围内处理(45)，得到所需的式(I)的目标化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2和R4如上所定义和R1是选自以上定义的(e)、(i)和(k)组的杂环的杂环部分。 另一个用于制备式(44)的中间体酰胺(参见方案XV)，其中A和B是CH和D不是CH的优选方法在方案XVI中示出并且包括用碱性过氧化氢在二甲基亚砜中，基本根据Katritzky等在Synthesis，949(1989)中的方法处理式(46)的腈。方案XVI 制备其中R1包含四个杂原子和R4是氢的通式(I)的化合物的优选的方法在方案XVII中示出。方案XVII 将方案XVI的式(46)的腈中间体用叠氮化钠和氯化铵在非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温到溶剂的回流温度的范围内处理，得到所需的式(I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X和Y如上所定义，R4是氢，R1是选自以上定义的(m)组杂环的杂环部分。 通式(I)的化合物，其中D是CW和W是氢，可以如在方案XVIII中所示进行Mannich缩合。方案XVIII 因而，使式(I，D是CH)的化合物与甲醛或低聚甲醛的水溶液、式(47)的取代胺和冰醋酸，在醇溶剂如甲醇中，在室温到回流的温度范围内反应，得到相应的式(I)的Mannich碱，其中A、B、E、G、X、Y、R2、R3、R5、R6和R7如上所定义；D是CW；W是二烷基氨基烷基残基，优选二甲基氨基甲基残基和R1是选自以上定义的(a)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)组杂环的杂环部分。
同样，其中D是CH的通式(I)的化合物可如方案XIX中所示进行卤化。方案XIX 因而，使式(I，D是CH)化合物与N-卤代琥珀酰亚胺如N-氯代(溴代或碘代)琥珀酰亚胺，在极性非质子有机溶剂如二氯甲烷中，在-80℃到室温的温度范围内反应，得到相应的通式(I)的卤化衍生物，其中A、B、E、G、X、R2、R3和R5如上所定义，D是CW，W是卤素如氯(溴或碘)和R1是选自以上定义的(a)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)组杂环的杂环部分。
根据以下方法测试本发明主题化合物的生物活性。
试验化合物对正常有意识的水负荷大鼠的血管升压素V2激动剂效应给予350-500g体重的雄性或雌性的血压正常的Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)标准啮齿动物饲料(Purina Rodent Lab.Chow 5001)和随意饮水。在测试日，将大鼠单独地置于配备有将粪便与尿液分开的装置和收集尿液的容器的代谢笼中。以10ml/kg容量中的10mg/kg口服剂量给予试验化合物或对照药物。所用的溶媒是溶于2.5％预煮沸玉米淀粉中的20％的二甲基亚砜(DMSO)。给予试验化合物30分钟后，用饲管以30ml/kg将水管饲到大鼠的胃中。在测试期间不给大鼠提供水或食物。给予试验化合物后收集尿液4小时。在4小时结束时，测量尿量。使用Fiske One-Ten渗透压计(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或AdvancedCRYOMATIC渗透压计，3C2型(Advanced Instruments，Norwood，MA)测定尿的渗透压。使用Beckman SYNCHRON EL-ISE电解质系统分析仪中的离子特异性电极进行Na+、K+和Cl-离子的测定。所述尿液的渗透压将按比率增加。在筛选试验中，每种化合物使用两只大鼠。如果两只大鼠的尿量的差异大于50％，则使用第三只大鼠。
试验化合物对患有中枢性尿崩症的正常有意识的纯合Brattleboro大鼠的血管升压素V2激动剂效应给予250-350g体重的雄性或雌性纯合Brattleboro大鼠(HarlanSprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)标准啮齿动物饲料(Purina RodentLab.Chow 5001)和随意饮水。在测试日，将大鼠单独地置于配备有将粪便与尿液分开的装置和收集尿液的容器的代谢笼中。以10ml/kg容量中的1-10mg/kg口服剂量给予试验化合物或对照药物。所用的溶媒是溶于2.5％预煮沸玉米淀粉中的20％的二甲基亚砜(DMSO)。在试验中使大鼠随意饮水。在给予试验化合物后收集尿液6小时。在6小时结束时，测量尿量。使用Fiske One-Ten渗透压计(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC渗透压计，3C2型(Advanced Instruments，Norwood，MA)测定尿的渗透压。使用BeckmanSYNCHRON EL-ISE电解质系统分析仪中的离子特异性电极进行Na+、K+和Cl-离子的测定。所述动物模型主要用于所述活性化合物效能和作用持续时间的评估。研究的结果在表I中列出。
实施例号 尿量渗透压 大鼠类型c(％减少)a(％增加)b2 80％(1mg/kg) 306％(1mg/kg) CD3 58％ 240％ CD4 57％ 225％ CD5 56％ 231％ CD6 58％ 270％ CD7 13％ 137％ CD9A 70％ 325％ CD9B 21％ 168％ CD11 70％ 285％ CD12 69％ 330％ CD13 50％ 229％ CD14 86％ 406％ CD15 47％ 38％ CD16 88％ 400％ CD18 52％ 214％ CD20 25％(1mg/kg) 152％(1mg/kg) CD21 49％ 181％ CD22 80％ 322％ CD24 47％ 159％ CD25 87％ 979％ CD26 54％ 279％ CD27 76％ 183％ CD28 75％ 37％ CD2966％305％CD3081％334％BB3172％298％CD3277％373％CD3368％362％CD3476％407％BB3563％308％CD3666％164％BB3771％370％CD3866％256％BB3969％253％CD4046％183％CD4169％240％CD4974％221％BB5053％223％CD5172％ CD5266％261％CD5580％164％CD5777％288％CD5849％324％CD5980％607％CD6054％165％CD6159％245％CD6222％150％CD6327％214％CD6479％349％CD7184％264％CD7713％90％ CD7821％115％CD7938％123％CD8182％490％CD8385％442％CD8456％291％CD8576％436％CD865％ 86％ CD8771％214％CD8868％226％CD9061％413％CD9122％69％ CD9269％454％CD9568％300％CD973％ 106％CD9943％205％CD100 24％248％CD101 76％376％CD10731％125％CD10830％145％CD10921％95％ CD11566％229％CD11666％256％CD11768％311％CD120A 66％269％CD120B 67％272％CD12122％155％CD12388％663％CDa除另外说明外，尿量的减少％在10mg/kg下与对照的比值。
b除另外说明外，渗透压的改变在10mg/kg下作为对照的百分比。
c使用的大鼠模型Sprague-Dawley(CD)或Brattleboro(BB)。
以下提供实施例以便说明本发明，但不限制本发明的范围。
将酰氯(2.26g)的二氯甲烷溶液(25ml)分次加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.66g)、二氯甲烷(10ml)和二异丙基乙胺(1.30g)的混合物中，在冰浴中冷却。在室温下保持18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液并通过水合硅酸镁钠短柱过滤，进一步用几个体积的二氯甲烷洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后，经过滤收集晶体得到2.57g标题化合物，m.p.154-155℃。
将粗制的2-氯代-4-氟代苯甲酰氯(3.68g)的二氯甲烷溶液(25ml)分次加入到搅拌着的、冰冷的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.76g)、二异丙基乙胺(2.47g)和二氯甲烷(50ml)的溶液中。在室温下18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并进一步用几个体积的二氯甲烷洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后，经过滤收集晶体得到标题化合物(3.85g)，m.p.110-112℃。
方法2在氮气氛、0℃下，向预冷却、搅拌着的己烷洗涤的60％氢化钠(3.00g)的干燥二甲基甲酰胺中的悬浮液(250ml)中滴加入3-甲基吡唑(5.50g)。将该混合物加温至室温。当气体停止放出后，加入固体状的(2-氯代-4-氟代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(17.0g)，将该混合物加热至130℃1小时。将反应混合物倒进冰水中，经过滤收集沉淀物并风干。将所述沉淀物溶于二氯甲烷中，经无水硫酸钠干燥并通过硅胶短柱过滤，用乙酸乙酯洗脱。将合并的滤液在真空中蒸发得到残留的泡沫状物(18.5g)。将区域异构体在硅胶上经低压柱层析纯化和分离，用乙酸乙酯-己烷(10∶90到25∶75)的梯度混合物洗脱，得到两个纯化的区域异构体异构体A，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(13.5g)，为无色非晶形固体；MS(EI)，m/z402(M)+。将样品(0.5g)从乙醚中结晶，随后从乙醇中重结晶得到区域异构体A(0.275g)，为无色、晶体状固体，m.p.141-143℃。
异构体B，[2-氯代-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(1.93g)，为无色非晶形固体。将样品从乙醚中结晶，随后从甲醇中重结晶得到区域异构体B为无色针状物(1.4g)，m.p.160-163℃；MS(EI)，m/z402(M)+，MS(+FAB)，m/z403(M+H)+。实施例10[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮步骤a)2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苄腈向冷却(0℃)的氢化钠(60％在油中；2.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液中分次加入3-甲基吡唑(3.39g)。当氢气停止放出后，加入2-氯代-4-氟代苄腈(5.17g)并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倒在冰上，用盐水稀释并经过滤收集得到的沉淀物。将粗制产物溶于二氯甲烷中，通过无水硅酸镁钠柱过滤并经加入己烷使结晶。从乙醇中重结晶得到4.42g产物，m.p.148-150℃。
步骤b)2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺将步骤a)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苄腈(4.35g)的含有碳酸钾(0.40g)的二甲基亚砜(20ml)悬浮液在冰浴中冷却。加入过氧化氢(30％，2.4ml)并将该混合物加温至室温1小时以上。经过滤收集得到的沉淀物并从乙醇中重结晶，得到2.44g产物，为细针状结晶，m.p.159-160℃；MS，m/z235.9(M+H)+。
步骤c)2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸将步骤b)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺(1.09g)的75％硫酸水溶液(25ml)中的溶液在冰浴中冷却并加入亚硝酸钠(1.73g)。将该混合物加温至室温1小时以上并倒在冰上。经过滤收集沉淀物并直接用于下一步反应中。
步骤d)[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H-10，11-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将步骤c)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸(0.69g)和二氯甲烷(25ml)的混合物、草酰氯(1.0g)和一滴二甲基甲酰胺在室温下搅拌18小时。将该混合物浓缩，溶于二氯甲烷(25ml)中并加入到含有二异丙基乙胺(0.76g)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.51g)的二氯甲烷(25ml)混合物中。将该混合物在室温下搅拌18小时并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并通过无水硅酸镁钠短柱过滤。将该溶液浓缩并将得到的物质从乙醚中结晶，得到0.67g产物，m.p.137-138℃；MS，m/z403.2(M+H)+，805.8(2M+H)+。
步骤b)1-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-2，2，2-三氟代乙酮将来自步骤a)的1-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-2，2，2-三氟代乙酮(2.80g)、双-二甲基氨基甲烷(2.04g)、低聚甲醛(2.70g)和乙酸(1.20g)在四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)的混合物中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物在真空中浓缩，加入水并将所述含水混合物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液经无水硫酸钠干燥并通过无水硅酸镁钠短柱过滤。将该溶液在真空中浓缩并将残余物从己烷中结晶，得到2.05g产物为无色固体，m.p.109-110℃，MS m/z338.3(M+H)+。
步骤c)碘化三甲基-(10-三氟乙酰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲基)-铵将来自步骤b)的1-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.83g)和碘代甲烷(1.0g)的二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。加入乙醚并经过滤收集得到的沉淀物，得到2.54g产物为无色固体，m.p.140-155℃(分解)。
步骤d)10，11-二氢-3-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂将硼氢化钠(2.6g)分两部分加入到来自步骤c)的碘化三甲基-(10-三氟乙酰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲基)-铵(2.60g)在乙醇中的回流的混合物中。4小时后，将该混合物在真空中浓缩。将水加入到残余物中并将该混合物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液经无水硫酸钠干燥并通过无水硅酸镁钠短柱过滤。将该溶液在真空中浓缩并将残余物从己烷中结晶，得到1.14g产物，m.p.150-151℃，MS m/z199.1(M+H)+。
步骤e)[2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将来自步骤d)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(0.18g)、草酰氯(0.18g)和一滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物在真空中浓缩并将残余物再次溶于二氯甲烷中并在真空中重新浓缩，得到2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰氯。将酰氯的二氯甲烷(25ml)中的淤浆滴加入到10，11-二氢-3-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.12g)和二异丙基乙胺(0.10g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时并用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并通过无水硅酸镁钠短柱过滤。将该溶液在真空中浓缩并用乙醚研磨，得到0.115g产物为无色晶体，m.p.178-180℃，MS m/z417.3(M+H)+833.3(2M+H)+。实施例19(2-氯代-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将2-氯代-4-(三氟代甲基)嘧啶-5-甲酰氯(2.57g)逐渐加入到冰冷的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.84g)和二异丙基乙胺(1.37g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤，用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后，经过滤收集晶体，得到标题化合物(3.22g)，m.p.221-223℃。
将酰氯(4.56g)的二氯甲烷溶液(25ml)分次加入到冰冷却的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂(3.68g)和二异丙基乙胺(3.25g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后，经过滤收集晶体，得到标题化合物(1.75g)，m.p.135-137℃。
向10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(3.68g)、二氯甲烷(100ml)和二异丙基乙胺(2.80g)的反应混合物中加入4-氰基苯甲酰氯(2.97g)。在室温下保持18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤，用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后经过滤收集晶体，得到标题化合物(5.05g)，m.p.184-186℃。
将所述酰氯加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.37g)和二异丙基乙胺(0.58g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在室温下18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后经过滤收集晶体，得到标题化合物(0.38g)，m.p.200-201℃；MS，m/z368(M)+。
将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.37g)和二异丙基乙胺(0.61g)的二氯甲烷(25ml)溶液冷却至0℃并分次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-甲酰氯的二氯甲烷(25ml)溶液。在室温下18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后经过滤收集晶体，得到标题化合物(0.31g)，m.p.173-175℃；MS，m/z370.3(M+H)+。实施例58[4-(吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮向4-(吡唑-1-基)苯甲酸(1.56g)的二氯甲烷(25ml)悬浮液中加入草酰氯(1.04g)和一滴二甲基甲酰胺。将该混合物在室温下搅拌18小时得到澄清的溶液。在减压下除去挥发性物质得到4-(吡唑-1-基)苯甲酰氯，为浅黄色固体(1.58g)，其没有进一步纯化而使用。
将4-(吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.75g)加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.61g)和二异丙基乙胺(0.47g)的二氯甲烷溶液(25ml)中。在室温下18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后，经过滤收集晶体，得到标题化合物(0.90g)，m.p.179-181℃。
将4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯加入到冰冷的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.55g)和二异丙基乙胺(0.44g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后得到标题化合物(0.90g)，为非晶形固体，MS，m/z369(M+H)+。
将4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.72g)加入到冰冷的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.60g)和二异丙基乙胺(0.48g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后，过滤收集结晶得到标题化合物(0.75g)，m.p.179-181℃；MS，m/z369(M+H)+。
将4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.75g)加入到冰冷的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.55g)和二异丙基乙胺(0.42g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后得到标题化合物(0.79g)，为非晶形固体，MS，m/z383(M+H)+。
向10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.88g)和二异丙基乙胺(0.66g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-(3-三氟代甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(1.40g)。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并进一步用几个体积的二氯甲烷洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后经过滤收集晶体，得到标题化合物(1.70g)，m.p.166-167℃，MS，m/z423.3(M+H)+，845.4(2M+H)+。实施例63[4-(咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将4-(咪唑-1-基)-苯甲酸(0.90g)的亚硫酰氯(2.0ml)悬浮液在氩气氛下、在蒸汽浴上加热1小时。在减压下除去挥发性物质得到残余物，将该残余物经加入己烷结晶，得到4-(咪唑-1-基)苯甲酰氯为盐酸盐(1.17g)，m.p.242-247℃。
向10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.75)、二异丙基乙胺(1.20g)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-(咪唑-1-基)苯甲酰氯盐酸盐(1.12g)。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥，通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后经过滤收集晶体，得到标题化合物(0.57g)，m.p.171-172℃，MS，m/z354(M+H)+。
将4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰氯(0.99g)加入到冰冷的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.64g)和二异丙基乙胺(0.60g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥并通过水合硅酸镁钠短柱过滤并用几个体积的二氯甲烷进一步洗脱。将合并的有机层在加热板上浓缩同时逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后得到标题化合物(0.52g)，为固体，m.p.140-145℃，MS，m/z369(M+H)+。
向10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(4.93g)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中加入二异丙基乙胺(7ml)。在氮的正压气流下用15分钟逐渐加入新制备的酰氯的悬浮液。将微热的反应混合物在氮气氛下搅拌50分钟。搅拌1小时后，将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用水、5％碳酸氢钠和水洗涤。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂，得到粗制产物(10.95g)。将该粗制产物在硅胶上(200g)柱层析纯化，与25％乙酸乙酯/己烷一起加样到柱中。将低极性杂质用25-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱。将该产物用30-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到纯的样品(7.42g)；加晶种后将所述样品用含有一些己烷的乙醚研磨24小时。过滤得到标题化合物为晶状固体(6.88g)，m.p.148.5-150℃，MS(EI)，m/z402(M)+。
用45-50分钟，向预冷的氰化铜(I)(8.4g)和氰化钠(9.19g)的水溶液(112ml)中逐渐加入以上的重氮盐溶液。在加入期间维持所述重氮盐溶液温度为0℃。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。滤出沉淀物，风干，溶于乙酸乙酯(250ml)中并过滤除去不溶的物质。将有机层经无水硫酸镁干燥并在真空中除去溶剂，得到粗制产物为棕色固体(13.2g)。将该粗制产物经硅胶(250g)柱层析纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(10.9g)为固体，m.p.90-92℃；MS(EI)，m/z195(M)+。
在氮气氛下，向搅拌的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(7.32g)和二异丙基乙胺(13.6ml)的二氯甲烷(35ml)悬浮液中加入2-氯代-4-氰基苯甲酰氯的混浊溶液。在室温下1小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释并顺序用水、5％碳酸氢钠和50％饱和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，在真空中除去溶剂，得到粗制产物(18.0g)。经硅胶(250g)柱层析纯化，用20％乙酸乙酯/己烷、随后用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(13.56g)为草黄色泡沫状物，MS(EI)，m/z347(M)+。
在真空中除去大部分二甲基甲酰胺。将残余物溶于水(大约为8ml)中并用2.5N氢氧化钠(0.6ml)碱化至pH 9.0，用乙酸乙酯萃取。将含水萃取液用2N盐酸(1.1ml)酸化，用乙酸乙酯重新萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂得到粗制产物(0.350g)，为油状物。将该油状产物用乙醚研磨，通过酸处理的硅胶过滤，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到纯的样品。将其用乙醚进一步研磨并过滤，得到样品(0.88g)，m.p.218-220℃。MS(+FAB)391(M+H)+。
向在冰浴中冷却的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.44g)和三乙胺(0.95g)的二氯甲烷(40ml)混合物中滴加入4-溴代-2-氯代苯甲酰氯(2.42g)的二氯甲烷(20ml)溶液。除去冷浴后搅拌22小时，将该反应物顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和水洗涤。将二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中蒸发至干，得到灰白色泡沫状物。经在硅胶上快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到白色泡沫状物(3.02g)，m.p.77-80℃；MS m/z400(M)+。实施例90[2-溴代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮步骤a)4-氟代-2-溴代苯甲酰氯将二甲基甲酰胺(2滴)加入到4-氟代-2-溴代苯甲酸(4.91g)的无水四氢呋喃(55ml)溶液中。加入草酰氯(3.41g)并将该混合物加热至回流。将得到的溶液冷却至室温，在真空中蒸发，得到粗制酰氯，为金色的粘性液体，其没有进一步纯化而使用。
步骤b)(4-氟代-2-溴代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将来自步骤a)的4-氟代-2-溴代苯甲酰氯(5.32g)的二氯甲烷(35ml)溶液滴加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(3.44g)和三乙胺(2.27g)的二氯甲烷(80ml)溶液中并在冰浴中冷却。除去冷浴后搅拌16小时，将该反应混合物顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将二氯甲烷溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发，得到浅红紫色泡沫状物。在硅胶上快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到中间体(4-氟代-2-溴代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，为褐色泡沫状物(6.91g)，MS m/z384(M)+。该物质没有进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤c)[2-溴代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将60％氢化钠的油悬浮溶液(0.20g)用己烷洗涤，然后悬浮在二甲基甲酰胺(15ml)中。向该悬浮液中加入3-甲基吡唑(0.41g)。当氢气停止放出后，加入来自步骤b)的(4-氟代-2-溴代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(1.74g)。将该反应混合物加热至130℃6小时。当该反应混合物冷却至室温后，将其倒进50％饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将所述乙酸乙酯溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发，得到棕色油状物。经硅胶快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色固体(0.75g)。从甲醇中重结晶得到灰白色晶状固体(0.53g)，m.p.141-142.5℃，MS m/z446(M)+。
步骤b)(2，4-二氟代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮在氮气氛下，向来自步骤a)的粗制2，4-二氟代苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中加入固体10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.0g)和二异丙基乙胺(3.4ml)。该反应混合物转变为黄橙色。在室温下搅拌10分钟后，将该反应混合物用水、1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干，得到棕色固体。将该粗制产物在硅胶(Merck-60)上柱层析纯化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到2.9g标题化合物为白色泡沫状物。MS(EI，m/z)324(M)+。
用2N盐酸将含水层酸化得到无色的固体，经过滤收集所述固体得到7.5g原料苯甲酸。
步骤b)4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸甲酯在氮气氛、室温下，将用己烷洗涤的60％氢化钠(3.85g)的干燥二甲基甲酰胺(150ml)悬浮液滴加入3-甲基吡唑(7.75ml)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液处理。继续搅拌直至气体停止放出(10分钟)。将来自步骤a)的4-氟代-2-三氟代甲基苯甲酸甲酯(17.8g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液滴加入到所述澄清的溶液中。搅拌30分钟后，在室温下将该反应物用饱和氯化铵猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液(3x)经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗制产物经硅胶(Merck 60)快速柱层析纯化，用二氯甲烷-己烷梯度(50％-75％)洗脱，得到13.6g标题产物为无色固体。m.p.59-61℃MS(EI，m/z)284(M)+。实施例944-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸将来自实施例93步骤b)的4-(3-甲基吡唑-1-基)-2-三氟代甲基苯甲酸甲酯(1.19g)溶于甲醇(10ml)中并加入2.5N氢氧化钠溶液(3.3ml)。将该反应物在回流下加热90分钟，冷却至室温并在真空中浓缩至干。将残余物分配在乙酸乙酯和1N盐酸之间。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩得到1.14g标题化合物，为无色固体。MS(FAB)m/z271(M+H)+。
将5-区域异构体即2-氯代-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯通过以上硅胶(Merck 60)快速柱层析用二氯甲烷-己烷2∶1进一步洗脱分离，得到0.20g产物，为无色固体。MS(EI)，m/z250/252(M)+。
步骤b)用硫酸汞(II)将1％硫酸的四氢呋喃溶液饱和。将中间体乙炔(1.00g)的四氢呋喃(5ml)溶液与30ml上述的硫酸汞(II)的四氢呋喃溶液一起搅拌50小时。加入附加量的硫酸汞(II)(0.01g)和水(0.3ml)。搅拌120小时后，将该反应混合物倒进水中并用二氯甲烷萃取。将该二氯甲烷溶液顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将该二氯甲烷溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到棕色固体。经硅胶快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到白色固体(0.30g)，m.p.98-100℃，MS m/z364(M)+。实施例1221-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-3-氯代苯基]-乙酮将三丁基(乙氧基乙烯基)锡(1.17g)加入到(4-溴代-2-氯代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(1.24g)的甲苯(10ml)溶液中。将得到的溶液用氮气清洗10分钟，然后加入氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.11g)。将所述反应混合物加热至回流24小时。将溶液冷却至室温，加入5％盐酸水溶液(10ml)。搅拌1小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将乙醚(5ml)加入到滤液中并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发得到棕色玻璃状物。经硅胶上快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到白色固体(0.30g)，MS m/z364(M)+。
d)搅拌最初药用组合的混合物，优选同时加热直至该最初药用组合的混合物澄清为止，优选温度为大约115-170℃，优选大约130-150℃，更优选大约135-145℃；e)如果需要，将最初药用组合物冷却至大约75-95℃，优选大约80-90℃；g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物，优选同时搅拌直至最初药用组合的混合物澄清为止。
在使用任选的抗氧化剂或防腐剂如BHA、BHT等的情况下，可以采用以下步骤a)优选采用混合或搅拌，将PEG成分(如PEG 400和PEG 1000的混合物)与表面活性剂成分(如聚山梨酯80)混合以形成第一载体混合物；b)提高第一载体混合物的温度到大约75-95℃，优选大约80-90℃；c)向第一载体混合物中加入任选的抗氧化剂或防腐剂成分以形成第二载体混合物，然后将其搅拌或用其它方法混合直至第二载体混合物为澄清的溶液为止；d)加入活性成分以形成最初药用组合的混合物；e)搅拌最初药用组合的混合物，优选同时加热直至最初药用组合的混合物澄清为止，优选温度为大约130-150℃，更优选温度为大约135-145℃；f)任选将最初药用组合物冷却至温度为大约75-95℃，优选大约80-90℃；g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物，优选同时搅拌直至最终药用组合的混合物澄清为止。
本领域技术人员可以理解，成品制剂的粘度和形式可以采用本发明范围内的成分和加工过程中的温度范围来控制。例如，液体或半固体的组合物可以用本发明范围内的流动性更好的PEG、表面活性剂和PVP物质制备。更加凝胶状、粘性或半固体组合物可以用高分子量的PEG成分和具有更高K值的PVP成分的组合物制备。另外，如果需要研磨或其它成品组合物的加工方法，可以将所述成分冷却至它们的熔点以下。为了形成更加颗粒化的初级组合物，可以将本发明的液体组合物喷涂在冷却的Tefion-涂层表面以形成小的固体球形物，其可以单独包衣或收集用于其它加工。
以下提供本发明范围内有特定的非限定性实施例。
(％w/w) 每粒胶囊每批20,000(mg) 粒胶囊(g)活性成分 10.4250.00 1000.00非活性成分PEG 1000，NF 30.96148.61 2，972.16聚维酮USP K-17 10.0048.00 960.00聚山梨酯80，NF 10.0048.00 960.00BHT，NF0.09 0.42 8.32BHA，NF0.87 4.16 83.2PEG 400，NF2适量至100适量至480.00适量至9,6001.将聚山梨酯80、PEG 400和PEG 1000称量并加入合适的混合容器中，用顶部固定的混合器搅拌并加温至85±5℃。
2.非常缓慢地加入BHT和BHA到混合容器中，以防形成胶团。在85±5℃下继续搅拌直至形成澄清的溶液。
3.在85±5℃下，非常缓慢地加入活性成分到容器中，以防形成胶团。缓慢将温度升至125±5℃并搅拌直至活性成分完全溶解。
4.将步骤4的溶液冷却至60±5℃。
5.将聚维酮，USP，K-17(Plasdone C-15，ISP)缓慢加入到步骤5中以防形成胶团。
使所述溶液加温至85±5℃。搅拌直至溶液变为澄清。
6.在38±5℃下，用Hoflinger and Karg(H&K)800L胶囊填充机将480mg成品溶液(步骤10)包封进1号胶囊中。在包封当中用通过干冰的冷却氮冷却胶囊体。
7.用明胶溶液将所述胶囊环封。
(％w/w)每粒胶囊每批20,000(mg) 粒胶囊(g)活性成分10.42 50.00 1000.00非活性成分聚维酮USP K-1710.00 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)泊洛沙姆188，NF 12.00 57.60 1152.00BHT，NF 0.09 0.428.32BHA NF0.87 4.1683.20PEG 400 NF 适量至100 适量至480.00 适量至9600g除了在该制剂中用12％的泊洛沙姆代替聚山梨酯80外，该制剂用与实施例1(50mg/胶囊)制剂相同的方法制备。包封物的重量是480mg。实施例350mg/胶囊实施例3提供采用两种或更多种表面活性剂的组合物的制剂。
(％w/w) 每粒胶囊(mg)每批20,000粒胶囊(g)活性成分 10.64 51.07 1,021.44非活性成分PEG 1000，NF 28.60 137.28 2,745.60聚维酮USP K-17 10.00 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯40，NF 5.00 24.00 480.00泊洛沙姆188，NF 10.00 48.00BHT，NF 0.09 0.43 8.64BHA，NF 0.87 4.18 83.52PEG 400，NF适量到100 适量到480.00适量到9600.00除了在步骤1中与PEG 400和PEG 1000一起加入两种表面活性剂聚山梨酯40和泊洛沙姆188外，用与实施例1(50mg/胶囊)相同的方法制备实施例3的制剂。包封物的重量为480mg。实施例425mg/胶囊载药量为5％的口服制剂(％w/w) 每粒胶囊每批20,000(mg) 粒胶囊(g)活性成分 5.49 25.00500.00非活性成分PEG 1000，NF 32.66148.61 2,972.16聚维酮，USP K-17 10.5548.00960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF 10.5548.00960.00BHT，NF 0.09 0.42 8.32BHA，NF 0.91 4.16 83.2PEG 400，NF2适量到100适量到455.00适量到9,100g除了步骤3中溶解活性成分的加热温度为115±5℃以代替120±5℃外，实施例4的制剂采用与以上50mg/胶囊相同的方法制备。包封物的重量为455mg。实施例5100mg/胶囊载药量为15％的口服制剂(％w/w)每粒胶囊每批20,000(mg) 粒胶囊(g)活性成分 15.38 100.00 2,000.00非活性成分PEG 1000，NF 28.98 188.35 3,767.05聚维酮，USP K-17 10.00 65.00 1,300.00(Plasdone C-15，ISP)3聚山梨酯80，NF 9.45 61.39 1,227.91BHT，NF 0.08 0.5310.64BHA，NF 0.82 5.32106.42PEG 400，NF适量到100 适量到650.00 适量到13,000.00除了步骤3中溶解活性成分的加热温度为145±5℃以代替120±5℃外，实施例5的制剂采用与以上50mg/胶囊相同的步骤制备。包封物的重量为650mg，为0号硬明胶胶囊。实施例6150mg活性成分在00号胶囊中(％w/w)每粒胶囊每指20,000(mg) 粒胶囊(g)活性成分16.48 149.97 2,999.36非活性成分PEG 1000，NF 26.3 239.33 4,786.60聚维酮，USP K-17 15 136.50 2,730.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF9.32 84.81 1,696.24BHT，NF 0.08 0.73 14.56BHA，NF 0.81 7.37 147.42PEG 400，NF适量到100 适量到910.00 适量到18,200.00除了步骤3中溶解活性成分的加热温度为150±5℃以代替145±5℃外，实施例6的制剂采用与以上50mg/胶囊相同的步骤制备。包封物的重量为910mg，为00号硬明胶胶囊。
如上所述可配制以下表1中列出的特定实施例7-11的制剂，以形成含有10％活性成分、不同浓度的PEG 400、PEG 1000、两种分别具有15和90的K值的PVP成分和BHA与BHT的组合物(作为辅助剂成分)的制剂。
表1实施例PEGPEGPVP PVPBHT BHA NATC活性号4001000 K15 K90成分(％) (％) (％) (％)(％)(％)(％)(％)755.40 20.00 10.00 0.000.202.002.4010.00840.40 35.00 10.00 0.000.202.002.4010.00975.40 0.00 5.00 5.000.202.002.4010.0010 65.40 10.00 0.00 10.00 0.202.002.4010.0011 40.40 35.00 5.00 5.000.202.002.4010.00同样，通过所述方法，用PEG 400、PEG 1000、具有K值17的PVP、活性成分、作为抗氧化剂或防腐剂的BHA和BHT以及所列出的“其它”附加成分可以配制以下实施例12-32的制剂。
表2实 PEG PEGPVP活性 BHA BHT其它 其它施 400 1000 K-17 成分例号12 40.40 35.00 10.00 10.00 2.00 0.20 牛磺胆酸钠-2.4013 75.40 - 5.00 10.21 2.00 0.20 牛磺胆酸钠PVP2.40 K-905.0014 42.59 35.00 10.00 10.21 2.00 0.20 - -15 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0016 42.59 20.00 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0017 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -10.0018 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -12.5019 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0020 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -10.0021 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0022 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -12.5023 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 普流罗尼克-L4410.0024 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 普流罗尼克-L10110.0025 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温40-5.0026 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温40-2.0027 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温20-5.0028 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温20-2.0029 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温40泊洛沙姆1885.00 10.0030 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温40-10.0031 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温80-10.0032 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 吐温80泊洛沙姆1885.00 10.00
权利要求
1.一种药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约1％-20％的活性成分或其药学上可接受的盐，该活性成分具有以下结构 其中A、B、E、G各独立是CH或氮；D独立是C-W或氮；R1是2-7个碳原子的链烷酰基、选自CN、COOH、CONH2、-≡-H、-≡-R9的基团，或选自以下基团的部分 R2、R3和R5各独立是氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烃基；R4是氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷氧基烷基或选自以下基团的酰基取代基2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3-7个碳原子的环烷酰基、芳酰基或芳基链烷酰基；X和Y各独立是氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的全氟烃基、2-7个碳原子的烷氧基烷基、卤素(包括氯、溴、氟和碘)、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、CF3或2-6个碳原子的全氟烃基；W是氢、卤素(优选氯、溴或碘)、烷基、2-7个碳原子的烷氧基烷基、1-6个碳原子的羟烷基或CH2NR6R7；R6和R7各独立是氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基；或R6和R7与CH2NR6R7的氮原子一起，形成任选含有一个或更多个其它的杂原子的5或6元环，例如，但不限于以下的基团 R8是1-6个碳原子的直链烷基；R9独立是氢、三甲基甲硅烷基或1-6个碳原子的直链烷基；b)大约1-18％的表面活性剂成分；c)大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；和d)大约1-20％的以下成分i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。
2.一种权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分具有以下结构 其中A和B各独立是CH或氮；D是C-W或氮；R1是2-7个碳原子的链烷酰基或选自以下的基团 R2、R3和R5各独立是氢、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、3-7个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烃基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8如在权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐。
3.一种权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分选自(4-氟代-2-三氟代甲基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(4-吡唑-1-基-2-三氟代甲基苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(3-环丙基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-[1，2，4)三唑-1-基-2-三氟代甲基苯基)-甲酮，(2-氯代-4-氟代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-三氟代甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(2-氯代-4-吡咯-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(2-氯代-4-吡唑-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(2-氯代-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-乙酮，3-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-2-丙烯-1-酮，[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-1-酮，[4-(1-环丙烷羰基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丁-1-酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-{4-[1-(噻吩-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-甲酮，{4-[1-(5-氟代-2-甲基-苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，{4-[1-(2-甲基-苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，{4-[1-(2-氯代-4-氟代-苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，{4-[1-(2，4-二氯代-苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，2-(2，4-二氯代-苯基)-1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮，{4-[1-(联苯-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，{4-[1-(4’-三氟代甲基-联苯-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，3-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-2-丁烯-1-酮，[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苄腈，4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯甲酰胺，N-(二甲基氨基亚甲基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯甲酰胺，N-(1-二甲基氨基亚乙基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯甲酰胺，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-甲酮，[4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，1-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑，4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸，[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-羧酸，[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-三氟代甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，[4-(咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，4-溴代-2-氯代-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(3-二甲基氨基-2-丙烯-1-酮-1-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸，[2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，2-氯代-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸，[2-氯代-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，2-氯代-4-氰基苯甲酸甲酯，2-氯代-4-氰基苯甲酸，3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苄腈，3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯甲酸，3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯甲酰胺，N-(1-二甲基氨基亚乙基)-3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯甲酰胺，[2-氯代-4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-甲酮，N-(二甲基氨基亚甲基)-3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯甲酰胺，[2-氯代-4-(2H-1，2，4三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-甲酮，4-[(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-氯代-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-甲酮，[2-氯代-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(3-溴代-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，(4-溴代-2-氯代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-溴代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(2，4-二氟代-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氟代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸甲酯，4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸，[4-(3-甲基吡唑-1-基)-2-三氟代甲基苯基]-(5H，11H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，2-氯代-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯和2-氯代-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸，(2，6-二氯代吡啶-3-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(2-氯代-6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-6-(3-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-6-(4-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(1∶1)水合物(2∶1)，2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯，2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸，[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，[2-羟基-4-(3-甲基-吡唑-1-基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，2-氯代-4-碘代-苯甲酸甲酯，4-溴代-1-甲基-1H-吡唑，1-甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-吡唑，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸，[2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，10-二氢-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-基)-甲酮，1-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-羰基)苯基]-乙酮，1-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-羰基)苯基]-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯-1-酮，[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基](4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]-苯并二氮杂-5-基)甲酮，[4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基](4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]-苯并二氮杂-5-基)甲酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-3-氯代苯基]-乙酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-3-氯代苯基]-乙酮，[2-氯代-4-(3-甲基-4-乙炔基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-10-基)-甲酮。
4.一种权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分是[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮或其药学上可接受的盐。
5.一种权利要求1的药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约5-16％的活性成分或其药学上可接受的盐；b)大约5-15％的表面活性剂成分；c)大约55-70％的一种或更多种聚乙二醇成分；和d)大约1-20％的以下成分i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)如上所定义的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。
6.一种权利要求1的药用组合物，其中所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或它们的组合物。
7.一种权利要求1的药用组合物，其中所述一种或更多种聚乙二醇成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约190-3450的聚乙二醇。
8.一种权利要求5的药用组合物，其中所述一种或更多种聚乙二醇成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇。
9.一种权利要求5的药用组合物，其中所述一种或更多种聚乙二醇成分包括比率为大约2.5∶1-1∶2.5的PEG 400和PEG 1000的混合物。
10.一种权利要求1的药用组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的K值为大约17。
11.一种药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约1-20％的权利要求1的活性成分或其药学上可接受的盐；b)大约1-18％的表面活性剂成分；c)大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；d)大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；和e)大约0.1-4％的一种或更多种抗氧化剂或防腐剂。
12.一种权利要求11的药用组合物，其中a)所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或它们的组合物；b)所述一种或更多种聚乙二醇成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇；c)所述一种或更多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合物。
13.一种权利要求11的药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约5-16％的权利要求1中所定义的活性成分或其药学上可接受的盐；b)大约5-15％的表面活性剂成分；c)大约55-70％的一种或更多种聚乙二醇成分；d)大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；e)大约0.3-2.5％(％w/w)的BHA和/或大约0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
14.一种权利要求11的药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约5-16％的活性成分或其药学上可接受的盐；b)大约5-15％的表面活性剂成分，它们包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或它们的组合物；c)大约55-70％的一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇成分；d)大约1-20％的K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大约0.3-2.5％(％w/w)的BHA和大约0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
15.一种权利要求1的药用组合物，它包含在硬或软明胶胶囊中。
16.一种配制药用组合物的方法，所述药用组合物包含(％重量/重量)大约1-20％的活性成分或其药学上可接受的盐；大约1-18％的表面活性剂成分；大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；及大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物；所述方法包括以下步骤a)将表面活性剂成分与一种或更多种聚乙二醇成分混合以形成第一载体混合物；b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃；c)加入活性成分或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物；d)搅拌所述最初药用组合的混合物直至澄清为止；e)如果需要，将所述最初药用组合物冷却至大约75-95℃；g)加入一定量的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物。
17.一种权利要求13的方法，该方法包括下列步骤a)将表面活性剂成分与一种或更多种聚乙二醇成分混合以形成第一载体混合物；b)升高第一载体混合物的温度到80℃-大约90℃；c)加入活性成分或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物；d)升高最初药用组合物的温度到大约135-145℃并将其混合或搅拌直至所述最初药用组合的混合物澄清为止；e)如果需要，将最初药用组合物冷却至大约80-90℃；g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物。
18.一种配制药用组合物的方法，所述药用组合物包含(％重量/重量)大约1-20％的在权利要求1中所定义的活性成分或其药学上可接受的盐；大约5-18％的表面活性剂成分；大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；及大约0.1-3％的一种或更多种辅助剂；所述方法包括以下步骤a)将一种或更多种聚乙二醇成分与表面活性剂成分混合以形成第一载体混合物；b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃；c)向第一载体混合物中加入一种或更多种抗氧化剂或防腐剂以形成第二载体混合物；d)加入活性成分或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物；e)搅拌直至最初药用组合的混合物澄清为止；f)如果需要，将最初药用组合物冷却至大约75-95℃；g)加入大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或具有K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮以形成最终药用组合的混合物。
19.权利要求18的方法，其中a)所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或它们的组合物；b)所述一种或更多种聚乙二醇成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇；和c)所述一种或更多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或它们的组合物。
20.一种配制药用组合物的方法，所述药用组合物包含(％重量/重量)大约1-20％的如权利要求1所定义的活性成分或其药学上可接受的盐；大约5-18％的表面活性剂成分；大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；大约1-20％的K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；及大约0.3-2.5％的丁基化羟基苯甲醚和大约0.005-0.15％的丁基化羟基甲苯的抗氧化剂或防腐剂成分；所述方法包括以下步骤a)优选采用混合或搅拌，将一种或更多种聚乙二醇成分与表面活性剂成分混合以形成第一载体混合物；b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃；c)向第一载体混合物中加入抗氧化剂或防腐剂以形成第二载体混合物；d)加入活性成分或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物；e)升高所述最初药用组合的混合物的温度至大约130-150℃；f)搅拌或混合最初药用组合的混合物直至所述最初药用组合的混合物澄清为止；g)使最初药用组合物至大约75-95℃的温度；h)加入大约1-20％的聚维酮成分以形成最终药用组合的混合物。
21.权利要求18的方法，其中a)所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或它们的组合物；和b)所述一种或更多种聚乙二醇成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇。
22.一种配制药用组合物的方法，所述药用组合物包含(％重量/重量)大约5-16％的如权利要求1所定义的活性成分或其药学上可接受的盐；大约5-15％的表面活性剂成分；大约55-70％的一种或更多种聚乙二醇成分；大约5-15％的K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；及大约0.3-2.5％的丁基化羟基苯甲醚和大约0.005-0.15％的丁基化羟基甲苯的抗氧化剂或防腐剂；所述方法包括以下步骤a)优选采用混合或搅拌，将一种或更多种聚乙二醇成分与表面活性剂成分混合以形成第一载体混合物；b)升高第一载体混合物的温度到大约80-90℃；c)向第一载体混合物中加入抗氧化剂或防腐剂成分以形成第二载体混合物；d)加入活性成分或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物；e)升高所述最初药用组合的混合物的温度至大约135-145℃；f)搅拌或混合最初药用组合的混合物直至所述最初药用组合的混合物澄清为止；g)使所述最初药用组合物至大约80-90℃的温度；h)加入大约5-15％的聚维酮成分以形成最终药用组合的混合物。
全文摘要
本发明提供具有通式(I)的血管升压素激动剂化合物或其药学上可接受的盐的新的制剂，提供制备它们的方法，所述制剂包含大约1－20％的活性成分、大约1－18％的表面活性剂成分、大约50－80％的一种或更多种聚乙二醇成分、大约1－20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和/或聚乙烯吡咯烷酮成分及任选一种或更多种防腐剂或抗氧化剂。
文档编号C07D487/04GK1391476SQ00816009
公开日2003年1月15日 申请日期2000年9月26日 优先权日1999年9月27日
发明者J·K·尤恩, R·W·桑德斯, M·B·法齐 申请人:美国氰胺公司