专利名称：高甜度甜味剂用的新型中间体以及它的制造方法
技术领域：
本发明是关于一种新型醛衍生物及新型酪酸衍生物、它们的制造方法、它们的作为制造中间体的应用以及制造它们的新型中间体。前述新型醛衍生物及新型酪酸衍生物是作为制造食品、药品等时使用的各种制造中间体、特别是作为制造高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的重要中间体。
背景资料近年来随着饮食水平的不断提高，由于糖分摄取过多导致的肥胖以及由此产生的各种疾病不断出现，强烈希望开发替代砂糖的低卡路里甜味剂。现在作为广泛使用的甜味剂有在安全性和甜味的品质方面非常优异的阿司巴甜，但它在稳定性方面稍稍存在问题。在以上的背景情况下，本发明者发明出稳定性优异、并且甜度大幅提高、即有着良好甜度价格比的甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(下图) 发明的目的上述甜味剂中重要的一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，本发明者们认为可采用将β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸 甲基酯通过与3-(3-苄氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛进行还原性烷基化后，除去保护基苄基的方法。可是此种方法的合成路线如反应路线1所示，从起始原料3-羟基-4-甲氧基苯乙酮出发用7步反应才能合成，在工业上不是可行的方法。反应路线1 在如上述那样的情况下，希望寻求一种在工业上可以简便地制造天冬氨酰二肽酯衍生物的方法。
本发明的目的在于提供一种在工业上能够高效率地制造高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法，特别是提供为了制造该类甜味剂所用的中间体或者它的简便的制造方法。
即将该化合物的羧酸变换成醛后得到的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，作为制造N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的重要中间体极其地优异。反应路线2 根据以上的各种发现完成了本发明。
即本
发明内容
如下[1]用磺酸酯的形式将2-甲氧基苯酚的羟基保护后的以下述通式(1)来表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护体，在酸的存在下与3-甲基丁烯酸进行反应，来制造用下述通式(2)来表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的方法
上述式中，R表示磺酰型保护基(-SO2-R′)，Me表示甲基。在磺酰型保护基中，R′能够举出可以有取代基的碳原子数1～10的支链或直链的烷基(在烷基中包括与碳原子结合的氢原子至少一部分被氟原子取代了的基团。例如烷基的一部分或全部可以是氟烷基。)、可以有取代基的碳原子数6～15的芳基、以及可以有取代基的碳原子数7～20的芳烷基(含有在芳香环以外的部分与碳原子结合的氢原子的至少一部分被氟原子取代了的基团。例如芳烷基的烷基部分的一部分或全部可以是氟烷基。)。作为可以有取代基情况时的取代基，能够举出烷基(优选碳原子数1～3的烷基)、硝基、卤素原子(Cl、Br、F等)、三烷基铵基(优选烷基部分的碳原子数为1～3)。作为磺酰型保护基R优选的具体例子，能够举出苯磺酰基(-SO2-C6H5)、对甲苯磺酰基(-SO2-C6H4-CH3)、对溴代苯磺酰基(-SO2-C6H4-Br)、对硝基苯磺酰基(-SO2-C6H4-NO2)、甲烷磺酰基(-SO2-CH3)、链烷磺酰铵基(-SO2-(CH2)nN(CH3)3+)(n＝0～6)、三氟甲烷磺酰基(-SO2-CF3)、九氟丁烷磺酰基(-SO2-C4F9)、2，2，2-三氟乙烷磺酰基(-SO2-CH2-CF3)等。作为R特别优选甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基及对甲苯磺酰基。[2]在上述方法中，包括将用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸经过反应把苯基的3位取代基转换成羟基，变成3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的工艺方法。[3]上述方法中将苯基的3位取代基转换成羟基的反应，是磺酸酯的水解反应。[4]R为甲烷磺酰基(-SO2-CH3)的上述任何一个方法。[5]在上述[2]的方法中，还包括通过将羧基转换成甲酰基的反应衍生成醛的工艺方法。
通过将羧基转换成甲酰基的反应衍生成醛的时候，可以包括将羧基半还原转换成甲酰基的方法；以及还原羧基，转换成羟甲基后将其还原转换成甲酰基的方法中的任何一个。
对于这些的转换反应，可以采用在有机合成反应的领域中采用的从羧基向甲酰基转换的反应。[6]在上述方法[5]中，还包括经与阿司巴甜进行还原性的烷基化反应衍生出N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法。[7]通过3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛或者从3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸衍生出的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，经与阿司巴甜进行还原性地烷基化制造N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法。[8]用下述通式(3)表示的苯衍生物 上述式中，Me以及R与上述的意义相同。R1表示羧基、甲酰基或羟甲基。[9]为下述化合物的上述苯衍生物3-(3-甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸。发明的实施方式以下说明本发明的实施形式。
对3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的制造方法，按上述反应路线2阐述如下。
为了保护2-甲氧基苯酚的羟基，将2-甲氧基苯酚进行磺酸酯化，转换成用通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护体。对于此方法，可以用在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991，JOHNWILEY & SONS，INC，NEW YORK)168-170页记载的方法进行。即将对应的磺酸酐或磺酸氯化物同2-甲氧基苯酚在碱的存在下进行反应，可以容易地实现。象这样的羟基保护基以磺酰型保护基为例能够用-SO2-R′表示。对于R′能够举出可以有取代基的碳原子数1～10的支链或直链的烷基(在烷基中包括与碳原子结合的氢原子至少一部分被氟原子取代了的基团。例如烷基的一部分或全部可以是氟烷基。)、可以有取代基的碳原子数6～15的芳基、以及可以有取代基的碳原子数7～20的芳烷基(包括在芳香环以外的部分与碳原子结合的氢原子的至少一部分被氟原子取代了的基团。例如芳烷基的烷基部分的一部分或全部可以是氟烷基。)。作为可以有取代基情况时的取代基，能够举出烷基(优选碳原子数1～3的烷基)、硝基、卤素原子(Cl、Br、F等)、三烷基铵基(优选烷基部分的碳原子数为1～3)。作为磺酰型保护基R优选的具体例子，能够举出苯磺酰基(-SO2-C6H5)、对甲苯磺酰基(-SO2-C6H4-CH3)、对溴代苯磺酰基(-SO2-C6H4-Br)、对硝基苯磺酰基(-SO2-C6H4-NO2)、甲烷磺酰基(-SO2-CH3)、链烷磺酰铵基(-SO2-(CH2)nN(CH3)3+)(n＝0～6)、三氟甲烷磺酰基(-SO2-CF3)、九氟丁烷磺酰基(-SO2-C4F9)、2，2，2-三氟乙烷磺酰基(-SO2-CH2-CF3)等。作为R特别优选甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基及对甲苯磺酰基。
用上述通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护体与3-甲基丁烯酸的反应，可以在无溶媒或有机溶媒中于酸的存在下进行，在使用有机溶媒时只要是对反应基质、酸及反应产物为惰性的溶媒均可，没有特别的限制。优选的溶媒可以举出二氯甲烷、氯仿、硝基苯等。
使用的酸为硫酸、p-甲苯磺酸及氯化氢等的质子酸以及氯化铝、四氯化钛等的路易斯酸的任何一种。必要的话可以分别将质子酸或路易斯酸多种混合起来应用。还有合并使用氯化氢和氯化铝等，即根据需要也可以并用质子酸和路易斯酸。另外如果使用在固相上进行反应的酸，可以使处理工艺简便化。优选的酸可以举出氯化铝、四氯化钛、硫酸等。
酸的用量没有特别地限制，相对于3-甲基丁烯酸远远过量的话可以使反应在短时间内结束，但从经济学考虑，优选相对于3-甲基丁烯酸5摩尔以下，更优选3摩尔以下，最优选0.1～3摩尔左右。
用上述体式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护基化合物的用量没有特别地限制，相对于3-甲基丁烯酸优选0.5摩尔以上，更优选1摩尔以上，最优选1～10摩尔左右。
反应温度没有特别地限制，但因为温度过高出现副反应，温度过低反应速度极慢，故优选20～180℃左右，更优选30～100℃左右。
对于将用上述方法得到的、以上述通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的磺酸酯进行分解得到3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的反应，可以通过将该化合物在碱性条件下进行反应来实现。
此时使用的碱的种类没有特别地限制，但优选氢氧化钠、氢氧化钾等的金属氢氧化物等在工业上价格便宜的碱。另外碱的用量没有特别地限制，但为了使反应迅速地完成希望使用1倍摩尔以上的量。
此时可以使用溶剂，此时能够使用的溶媒没有特别地限制，但对于使用氢氧化钠、氢氧化钾等的金属氢氧化物的时候，优选从甲醇、乙醇、异丙醇等的醇及水当中选择至少含有其中1种的溶媒。
对于将属于羟基保护形式的磺酸酯进行脱保护时的反应温度没有特别地限制，在高温下进行时可以在短时间内结束反应，但从经济的角度出发优选为20～150℃左右，更优选40～100℃左右。
从这样得到的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸，通过将该羧酸的羧基转换成甲酰基可以容易地制备出醛。
经上述反应得到的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸可以直接进行半还原，优选根据Chemistry Letters在1998年11月发行的记载在1143-1144页上的方法进行直接半还原，转变成目的化合物3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛。此方法是将3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸于有机溶媒中，加入三甲基乙酸酐、乙酸钯盐以及三苯膦衍生物，用氢进行还原的方法。使用的有机溶媒只要是对反应基质、催化剂以及产物为惰性者均可，但优选使用丙酮、四氢呋喃、甲苯等。三甲基乙酸酐的用量可以为3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的等摩尔以上，优选使用1～5倍摩尔左右。三苯膦衍生物优选使用三苯膦及三甲苯膦。乙酸钯盐及三苯膦衍生物为反应催化剂，因此其用量为百分之几摩尔即可。对反应温度没有特别地限制，优选40～100℃，更优选60～80℃的范围。倾向于高温时可促进反应进行，短时间内可结束反应。
从用上述通式(2)表示的3-取代苯-3-甲基酪酸衍生出3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的其它方法，有以下2种。
1.如下反应路线所示，将用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的羧基完全还原成羟甲基后，将该羟甲基经部分氧化成为甲酰基。此方法可以参照已知的还原-部分氧化(Journal of OrganicChemistry，vol.48，No.25.5043-5048，1983)的方法进行。然后将该甲酰基用二甲基缩醛等的缩醛基保护后，分解磺酸酯进行脱保护，然后经加酸水解缩醛基脱保护，即得目的物3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛。 2.另外，如下述反应路线所示，将用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的羧基半还原成为甲酰基，将该甲酰基用二甲基缩醛等的缩醛基保护后，分解磺酸酯进行脱保护，然后经加酸水解缩醛基脱保护，即得目的物3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛。 这些方法由于反应步骤等的原因，特别是在工业上制造3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛时，应优选上述工艺2所示的方法。
从这样得到的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛制造N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯没有特别地困难，这个醛在加氢条件下经与α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿司巴甜)进行还原性的烷基化能够容易地制造。
使用的溶媒只要是对反应基质、催化剂以及产物为惰性者均可，可以使用溶解阿斯巴甜和在上述本发明中使用的醛均一的有机溶媒(一种单独溶媒或多种溶媒的混合物)或者这些有机溶媒与水形成的混合溶媒。有机溶媒可以例举出甲醇、乙醇等的醇类，四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺等。
在实用性上从反应性来看特别优选甲醇等的醇或含水甲醇等的含水醇。
催化剂可以举出钯、白金以及铑类催化剂等的加氢催化剂。在本发明中使用的还原性烷基化反应可以通过加氢反应进行，此时的氢气压优选0.1～1.0Mpa左右。
反应温度可以选择对还原性烷基化反应适宜的条件，但从抑制副反应、促进反应的目的出发，可以选择15～50℃左右的范围、2～72小时左右的反应时间。
在本发明中两种起始原料使用的阿斯巴甜和醛的摩尔比，优选在0.5～1.5左右的范围内进行反应。
对于与在上述已知的弗里德尔-克拉夫茨反应之间的关系做若干说明。
使用以上述通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护物进行已知的弗瑞德-克来福特反应(Journal of the Agricultural FoodChemistry(1997)，vol.45，No.6，page 2047-2054)。即将在反应路线3所示的无水邻苯二甲酸和2-甲磺酰氧苯甲醚，于氯化铵存在下进行弗瑞德-克来福特反应后，得到的甲磺酸酯经水解，能够得到2-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸。
此法可以在苯环上甲氧基的对位引入酰基，但收率低。因此在象发明那样的3-甲基丁烯酸同上述弗瑞德-克来福特反应是否能够高收率地进行不能预测。而从上述已知的方法，在本发明中得到的酪酸衍生物经醛步骤成为制造最终目的的上述甜味剂的中间体，无论从收率上还是操作上均极其优异。反应路线3 同样的方法，根据国际专利公报WO9918064号说明书的报道在苯酚类羟基的邻位有供电子基的具有苯环的化合物中，将其苯酚类羟基以磺酸酯保护后，与得电子基团进行作用时，反应在供电子基的对位进行。但是在该专利公报记载的弗瑞德-克来福特反应，报道了于酸存在下与酰氯、酸酐、3-氯-2-甲基丙烯等的任何通常广泛公知的化合物进行作用。
另外，将3-甲基丁烯酸在弗瑞德-克来福特反应条件下作为得电子基团使用的方法尚不能充分确立。例如象本发明中那样的苯甲醚和3-甲基丁烯酸在氯化铵存在下进行反应，在Journal of OrganicChemistry(1972)，vol.37，No.6，825-836页记载的合成3-(4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的方法中，得到的3-(4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸以3-甲基丁烯酸计的收率仅为10％左右，此方法不能满足要求。象在本发明中见到的那样，以前已知的方法以丁烯酸衍生物计的可以以极高收率得到目的衍生物的情况是难以预测的。同样地，由上述已知的方法不能清楚地显示出能够得到如本发明那样的酪酸衍生物，经醛步骤成为最终目的物，作为制造上述甜味剂应用的中间体，并且无论从收率上及操作上均是极其优异的这样的事实。
反应路线4 实施例以下，通过实施例详细地说明本发明。(实施例1)3-(3-甲磺酰酯-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的合成在颗粒状的氢氧化钠(70.8g)中加入甲苯(200ml)和蒸馏水(350ml)使其完全溶解。然后，在30分钟内滴入2-甲氧基苯酚(200g)后，于室温中1小时滴入甲磺酰氯(184.4g)，搅拌10分钟。接着分离有机层，减压下除去溶媒。得到的残渣在1.1～1.4mmHg(146.7～186.7Pa)的减压下蒸馏，得到未反应的2-甲氧基苯酚(64g)以及2-甲磺酰氧基苯甲醚(223.6g68％)。
在对2-甲磺酰氧基苯甲醚(4.0g)和3-甲基丁烯酸(1.0g)搅拌、混合后的溶液中加入95％硫酸(1.0g)，在70℃搅拌12小时。反应液一直冷却到室温附近后，加蒸馏水停止反应。用乙醚进行提取后，分离有机层，再用1当量的氢氧化钠溶液提取。接着分离出的水层再加6当量的盐酸使成酸性，用乙醚提取2次后，减压下浓缩有机层，得到3-(3-甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸(1.1g33.8％(NMR收率以3-甲基丁烯酸计))。1HNMR(CDCl3)δ1.44(s，6H)，2.60(s，2H)，3.15(s，3H)，3.87(s3H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.31(m，2H)。ESI-MS计算值C13H18O5S＝302.34，分析值301.2(MH-)。(实施例2)3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的合成在2-甲磺酰氧基苯甲醚(240g)和3-甲基丁烯酸(39g)搅拌、混合后的溶液中，加入氯化铝(104g)，于70℃搅拌5小时，再在100℃搅拌2小时。溶液一直冷却到室温后，加入390ml的6当量盐酸剧烈搅拌3小时。用300ml的二氯甲烷提取后，分离出的有机层再用400ml的2当量氢氧化钠水溶液提取。分离出的水层再次加6当量盐酸酸化，用300ml的二氯甲烷提取2次后，减压下浓缩有机层得到残渣。接着在得到的残渣中加入6当量氢氧化钠水溶液300ml，于100℃搅拌混合4小时。反应液一直冷却到室温后，加6当量的盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。减压下除去溶媒，得到的粗结晶从甲苯中重结晶，得到目的物3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸(33.2g37.9％(以3-甲基丁烯酸计)。
1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，6H)，2.60(s，2H)，3.86(s，3H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)。
ESI-MS计算值C12H16O4＝224.3；分析值223.2(MH-)。(实施例3)3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的合成将3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸(13.6g)、三甲基乙酸酐(22.8g)以及丙酮(100ml)密封入高压加氢装置中，充氮气沸腾30分钟使体系中完全被氮气置换。接着加入预先调制好的醋酸钯(137mg)以及三(对甲苯基)膦(930mg)的四氢呋喃溶液(5ml)，于5MPa的氢压下、80℃搅拌24小时。自得到的反应液中除去丙酮，得到的残渣用硅胶柱层析精制，得到3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛10.2g(收率80％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.41(s，6H)，2.61(d，J＝3.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.72-6.84(m，2H)，6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，9.49(t，J＝3.0Hz，1H)。
ESI-MS计算值C12H16O3＝208.3，分析值207.2(MH-)。(实施例4)N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的合成3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛6.677g(25.2mmol)溶解于272ml 80％甲醇水溶液中，加阿斯巴甜8.446g(27.8mmol)，调制成淤浆溶液。在氮气流下加入10％钯炭(含水50％)2.86g，进行氢置换，在25℃搅拌24小时。在氮气置换后滤除催化剂，滤液加水190ml，用甲苯250ml提取2次。将分离的甲醇/水层于减压下浓缩至约1/2量(重量)，从75℃一直顺次冷却到5℃，使析出结晶。分离出的结晶于75℃时溶解在50％甲醇水溶液260ml中，冷却至5℃使析出结晶。减压下干燥，得到8.46g(17.1mmol对阿斯巴甜的收率为67.6％)白色结晶状的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(经HPLC法测定的纯度为98％)。
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的理化数据如下。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(brs，6H)，1.54-1.68(m，2H)，2.04-2.22(m，3H)，2.24-2.34(dd，1H)，2.84-2.94(dd，1H)，3.00-3.08(dd，1H)，3.31-3.36(m，1H)，3.59(s，3H)，3.71(s，3H)，4.46-4.55(m，1H)，6.60-6.65(dd，1H)，6.73(s，1H)，6.80(d，1H)，7.10-7.28(m，5H)，8.45(d，1H)，8.75(brs，1H)。
ESI-MS 487.3(MH+)。
发明的效果在本发明中作为制造中间体使用的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛或3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸，从酪酸衍生物变换成相应的醛后，由此醛衍生物通过与阿斯巴甜进行还原性的烷基化反应，可以在工业上简便并且高收率地制造一种重要的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯。
上述醛衍生物以及酪酸衍生物是新型化合物，但因为通过将2-甲氧基苯酚的羟基以磺酸酯的形式保护起来的2-甲氧基苯酚的羟基保护体，在酸的存在下与3-甲基丁烯酸进行反应，用水解等方法脱去上述保护基变换成羟基，再根据需要将羧酸转换成醛，能够容易地高收率地制造出上述新型化合物，所以通过本发明的方法能够在工业上有利地制造出上述高甜度甜味剂。
上述醛衍生物及酪酸衍生物等，也可以提供几个有用的新型化合物作为制造中间体。
权利要求
1.一种用下述通式(2)来表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的制造方法，其特征是用磺酸酯的形式将2-甲氧基苯酚的羟基保护后的以下述通式(1)来表示的2-甲氧基苯酚的羟基保护体，在酸的存在下与3-甲基丁烯酸进行反应， 上述式中，R表示磺酰型保护基，Me表示甲基。
2.权利要求1记载的制造法，磺酰型保护基用-SO2-R′表示，上述式中，R′表示可以有取代基的碳原子数1～10的支链或直链的烷基(在烷基中包括与碳原子结合的氢原子中的至少一部分被氟原子取代的基团)、可以有取代基的碳原子数6～15的芳基、或可以有取代基的碳原子数7～20的芳烷基(含有在芳香环以外的部分与碳原子结合的氢原子中的至少一部分被氟原子取代了的基团)。
3.权利要求1记载的制造法，磺酰型保护基为苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对溴代苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲磺酰基、链烷磺酰铵基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基以及2，2，2-三氟乙磺酰基的任何一个取代基。
4.权利要求1记载的制造法，磺酰型保护基为甲磺酰基、三氟甲烷磺酰基及对甲苯磺酰基中的任何一个取代基。
5.权利要求1记载的制造法，磺酰型保护基为甲磺酰基。
6.一种3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的制造方法，其特征是通过用权利要求1～5的任何一项记载的制造法得到了以通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸后，再通过反应将其苯基的3位取代基转换成羟基。
7.一种3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的制造方法，其特征是通过用权利要求1～5的任何一项记载的制造法得到了以通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸后，再通过磺酸酯的水解反应将其苯基的3位取代基转换成羟基。
8.一种3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征是通过用权利要求6记载的制造法得到了3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸后，再通过反应将其羧基转换成甲酰基。
9.一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征是通过权利要求8记载的制造法得到3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，将其与阿司巴甜进行还原性的烷基化反应得到。
10.一种3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征是通过用权利要求7记载的制造法得到了3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸后，再通过反应将其羧基转换成甲酰基。
11.一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征是通过权利要求10记载的方法得到3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛后，将其与阿司巴甜进行还原性地烷基化反应得到。
12.一种3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征是通过权利要求1记载的制造方法得到用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸后，分别将其3位取代基变换成羟基、羧基变换甲酰基。
13.一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征是通过权利要求12记载的制造方法得到3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛后，将其与阿司巴甜进行还原性地烷基化反应得到。
14.用下述通式(3)表示的苯衍生物， 式中，R表示磺酰型保护基，Me表示甲基，R1表示羧基、甲酰基或羟甲基。
15.权利要求14记载的苯衍生物，R表示用通式-SO2-R′表示的保护基；R′表示可以有取代基的碳原子数1～10的支链或直链的烷基(在烷基中包括与碳原子结合的氢原子中的至少一部分被氟原子取代的基团)、可以有取代基的碳原子数6～15的芳基、或可以有取代基的碳原子数7～20的芳烷基(含有在芳香环以外的部分与碳原子结合的氢原子中的至少一部分被氟原子取代的基团)。
16.权利要求14记载的苯衍生物，R1表示羧基；R表示苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对溴代苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲磺酰基、链烷磺酰铵基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基以及2，2，2-三氟乙磺酰基的任何一个取代基。
17.权利要求14记载的苯衍生物，R1表示羧基；R表示甲磺酰基、三氟甲磺酰基及对甲苯磺酰基中的任何一个取代基。
18.权利要求14记载的苯衍生物，R1表示羧基；R表示甲磺酰基。
19.化合物3-(3-甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸。
全文摘要
用磺酸酯的形式将2－甲氧基苯酚的羟基保护后的2－甲氧苯酚衍生物，在酸的存在下与3－甲基丁烯酸进行反应，可以简便地高收率地制造酪酸衍生物，通过将其苯环上3位取代基变换成羟基，能够得到3－(3－羟基－4－甲氧苯基)－3－甲基酪酸。再进一步通过将羧基变换成甲酰基的反应，能够简便地制造出3－(3－羟基－4－甲氧苯基)－3－甲基丁醛，这种醛衍生物，通过同阿司巴甜进行还原性烷基化反应能够容易地衍生出作为高甜度甜味剂来应用的优异的化合物。
文档编号C07C51/367GK1391553SQ00815937
公开日2003年1月15日 申请日期2000年11月9日 优先权日1999年11月18日
发明者河原滋, 森健一, 长嶋一孝, 竹本正 申请人:味之素株式会社