专利名称：甘草甜素缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎的药物组合物，特别涉及以甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐为原 料制备而成的一种药物组合物缓释口服制剂。
技术背景病毒性肝炎是一个世界范围内的严重的公共卫生问题，在法定报告的传染病中，病毒性 肝炎的发病率和死亡率占首位。我国病毒性肝炎的平均发病率约为100/10万，即每年新发 生的急性病毒性肝炎约120万例，其中50 %为甲型，25 %为乙型，5 %丙型，10 % 为戊型，另10 %为非甲一戊型。我国一般人群的乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HBsAg ) 携带率为9.7% ，估计约1.2亿人携带乙肝病毒(HBV )。慢性肝病的患病率和死亡率 分别为1 .6 %。和24.9/10万，据此推算，全国约有2 000万例慢性肝病患者，每年约30 万人死于慢性肝病。为了预防HBV感染，我国采取了以下措施1 、献血员筛查；2 、 使用一次性注射器；3 、加强健康教育；4 、新生儿普遍接种乙肝疫苗(HepB);5 、学 龄前儿童及高危人群HepB免疫。目前临床上使用的用于治疗肝炎的药物很多，但疗效度不 是十分理想。中药活性提取物在临床应用较为普遍，取得了一定的效果。作为中药的主要成份，甘草在临床上使用已有悠久的历史，以其用量大、范围广而被称 为药王，具有清热解毒、调和诸药等功效。甘草及各种制剂具有抗炎、抗过敏、抗病毒、保 护膜结构、免疫调节及抗纤维化作用。自从日本首先报道用甘草甜素治疗慢性肝炎以来，近10 年来已广泛用于临床。我国从1980年开始用甘草甜素治疗慢性肝炎并取得较好疗效。甘草 甜素可增强单核一巨噬细胞的功能，促进巨噬细胞产生IL 一 1 ，抑制前列腺素产生，从而 促进Tl细胞产生I L 一 2发挥作用。体外试验显示甘草甜素可诱生y干扰素，起到免疫 调节作用。血清中HBeAg的存在标志HBV病毒颗粒的存在，且表示HBV活跃复制和疾 病的传染阶段。HBV DNA阳性则明确提示患者肝脏活动性病毒复制，其血清有高度传染 性。甘草甜素治疗组患者在治疗1疗程后HbeAg阴转率达52%。根据部颁药品标准WS-11396(ZD-1396)-2002中给出的制备方法制备而成的甘草甜素片， 是一种治疗肝炎的口服片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗上述病症的常 用药物。以下是药品标准WS-11396(ZD-1396)-2002中给出的配方和工艺及简要说明处方甘草酸单钾盐制法取甘草酸单钾盐150g和淀粉90g,将部分淀粉加水调成淀粉浆，剩余淀粉与甘草酸 单钾盐混匀，用淀粉浆制粒，干燥，压制成1000片或2000片，包糖衣或薄膜衣，即得。 功能主治治疗肝炎药；用于慢性乙型肝炎。目前临床上使用的甘草甜素剂型是注射剂、片剂和胶囊，由于制备技术等原因，注射剂 使用不方便，给药时易于引起局部疼痛反应和不良反应，片剂及胶囊口服吸收较慢，存在着 溶散时限长、溶出度低、患者服药次数多、具有肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从 而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。更不便于儿童吞服和老年人减量服用。再者， 常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于 提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。发明内容本发明的目的，在于补充现有用于治疗肝炎的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用 度高，并具有快速显效，药物含量高，释药可控，患者用药次数少，服用方便，价格低廉， 且在生产中无污染的口服制剂甘草甜素缓释滴丸。本发明所涉及的甘草甜素缓释滴丸，以中 药甘草的有效成分甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体按一定的组分构成一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的甘草甜素缓释滴丸 [主要成分I1.原料甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐 [制备方法]1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的甘草甜素缓释滴丸由10-40%甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐和60-90%的基质组成，基质包括40-80%亲水性骨架材料和10-30% 疏水骨架材料。2. 上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯它们的混合物组成。3. 上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它 们的混合物组成。4. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅 拌使之溶融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌，在保温条件下，将 熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。5. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55t: 85'C。6. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。7. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30。C 55'C，底部的温度为-4'C l(TC。有益效果I根据部颁药品标准WS-11396(ZD-1396)-2002中给出的制备方法制备而成的甘草甜素片， 是一种治疗肝炎的口服片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗上述病症的常 用药物。以下是药品标准WS-11396(ZD-1396)-2002中给出的配方和工艺及简要说明由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在 着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多肝肠首过效应和生物利用度较低等问题， 从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定程度上 会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产 工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医 能力，也不利于提高社会的总体健康水平。本发明所涉及的甘草甜素滴丸与甘草甜素片相比具有以下有益效果1. 本发明所涉及的甘草甜素缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基 质，与甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态 分散于基质中，药物的总表面积增大，因有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药 物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高 效、速效等作用。又因有疏水性骨架材料，使药物具有缓释释药作用，达到长效功能2. 本发明所涉及的甘草甜素缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不 仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的 有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。3. 本发明所涉及的甘草甜素缓释滴丸，把甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐与熔融的基质相 混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是 在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。4. 制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率 高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。5. 制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50%左右，且与口服液相比，滴丸 的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述甘草甜素缓释滴丸的制备方法作进一歩说明。第一组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X, PEG6000 10%, PEG10000 10%，硬脂酸20%,单硬脂 酸甘油酯10%,原料甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐10%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之 溶融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药 液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55°C,冷凝液上部的温度为35'C,底部 的温度为-4'C;成形后取出。所得产品.2小时累积释放百分率为33 52%， 6小时累积释放百分率为60 81%, IO小时累积释放 百分率为72 90%，圆整度较好，硬度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 45X, PEG6000 15%, PEG10000 10%，硬脂酸10%,单硬脂 酸甘油酯5%,原料甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐15%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶 融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液 滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65°C，冷凝液上部的温度为30°C，底部的 温度为O'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为51% 68%， 6小时累积释放百分率为76~93%， 10小时累积释放百分率为86 100%，圆整度较好，硬度较好。 第三组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酉旨(S-40) 10%, PEG6000 20%， PEG10000 10%, 硬脂酸17%，巴西棕桐酸3%，原料甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐40%;将基质于置于加热容器内加 热并搅拌使之溶融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌，在保温条件下，将熔 融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75'C，冷凝液上部的温度为 20'C,底部的温度为0'C:成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为41% 56%， 6小时累积释放百分率为59 81%， 10小时累积释 放百分率为80 97%，圆整度较好，硬度较好。第四组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯15%， PEG6000 20%， PEG10000 10%,单硬脂酸 甘油酯15%,巴西棕桐酸5%，原料甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐40%;将基质于置于加热容器内 加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌，在保温条件下，将 熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85'C,冷凝液上部的温度 为3(TC，底部的温度为5'C;成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为49% 61%， 6h累积释放百分率为64 84%， 10h累积释放百分率 为76 98%，圆整度较好，硬度较好。第五组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG4000 40%， PEG600010%，硬 脂酸10%，单硬脂酸甘油酯15%,巴西棕桐酸5%，原料甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐10%;将基 质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌， 在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C， 冷凝液上部的温度为20'C,底部的温度为4'C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为40% 63%， 6h累积释放百分率为69 89%， 10h累积释放百分率 为78 97%,圆整度较好，硬度较好。第六组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10%， PEG4000 30%, PEG6000 15% ， PEG10000 10%,硬脂酸15%，单硬脂酸甘油酯5%,原料甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐15%;将基质于置于 加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌，在保温 条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70'C,冷凝液 上部的温度为30'C，底部的温度为O'C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为44% 67%, 6h累积释放百分率为75 88X， 10h累积释放百分率 为80 98%，圆整度较好，硬度较好。
权利要求
1. 一种用于治疗肝炎的甘草甜素缓释滴丸及其制备方法，是以甘草中甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，按一定组分构成一起制备而成。
2. 根据权利要求1所述甘草甜素缓释滴丸，其特征在于所述亲水性骨架材料由由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯它 们的混合物组成。
3. 根据权利要求1所述甘草甜素缓释滴丸，其特征在于所述疏水性骨架材料由单硬脂 酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它们的混合物组成。
4. 根据权利要求1所述甘草甜素缓释滴丸，其特征在于所述组分构成是按照重量百分 比计算，由10-40%甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐和60-卯％的基质组成，基质包括40-80%亲 水性骨架材料和10-30%疏水骨架材料。
5. 根据权利要求1所述甘草甜素缓释滴丸制备方法，其特征在于由下述方法制备； 按组分构成先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐，充分搅拌，在保温条件下，将熔 融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6. 根据权利要求5所述甘草甜素缓释滴丸制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温 度为55'C 85。C。
7. 根据权利要求5所述甘草甜素缓释滴丸制备方法其特征在于所述冷凝液是大于100# 的二甲基硅油或液体石蜡。
8. 根据权利要求5所述甘草甜素缓释滴丸制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温 度为30。C 55。C，底部的温度为-4。C l(TC。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肝炎的药物组合物。本发明的目的，在于补充现有用于治疗肝炎的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，释药可控，患者用药次数少，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的口服制剂甘草甜素缓释滴丸。本发明所涉及的甘草甜素缓释滴丸，以中药甘草的有效成分甘草酸单钾盐或甘草酸单胺盐为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61P1/16GK101269020SQ200810111780
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司