甘草甜素滴丸及其制备方法

专利名称：甘草甜素滴丸及其制备方法
专利说明甘草甜素滴丸及其制备方法 本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是甘草甜素滴丸及其制备方法。病毒性肝炎是一个世界范围内的严重的公共卫生问题，在法定报告的传染病中，病毒性肝炎的发病率和死亡率占首位。我国病毒性肝炎的平均发病率约为100/10万，即每年新发生的急性病毒性肝炎约120万例，其中50％为甲型，25％为乙型，5％丙型，10％为戊型，另10％为非甲～戊型。我国一般人群的乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7％，估计约1.2亿人携带乙肝病毒(HBV)。慢性肝病的患病率和死亡率分别为1.6‰和24.9/10万，据此推算，全国约有2 000万例慢性肝病患者，每年约30万人死于慢性肝病。为了预防HBV感染，我国采取了以下措施1、献血员筛查；2、使用一次性注射器；3、加强健康教育；4、新生儿普遍接种乙肝疫苗(HepB)；5、学龄前儿童及高危人群HepB免疫。目前临床上使用的用于治疗肝炎的药物很多，但疗效度不是十分理想。中药活性提取物在临床应用较为普遍，取得了一定的效果。
作为中药的主要成份，甘草在临床上使用已有悠久的历史，以其用量大、范围广而被称为药王，具有清热解毒、调和诸药等功效。甘草及各种制剂具有抗炎、抗过敏、抗病毒、保护膜结构、免疫调节及抗纤维化作用。自从日本首先报道用甘草甜素治疗慢性肝炎以来，近10年来已广泛用于临床。我国从1980年开始用甘草甜素治疗慢性肝炎并取得较好疗效。甘草甜素可增强单核一巨噬细胞的功能，促进巨噬细胞产生IL-1，抑制前列腺素产生，从而促进TH细胞产生IL-2发挥作用。体外试验显示甘草甜素可诱生y干扰素，起到免疫调节作用。血清中HBeAg的存在标志HBV病毒颗粒的存在，且表示HBV活跃复制和疾病的传染阶段。HBV DNA阳性则明确提示患者肝脏活动性病毒复制，其血清有高度传染性。甘草甜素治疗组患者在治疗1疗程后HbeAg阴转率达52％，HBVDNA阴转率达44％，抗一HBe阳转率达40％，明显高于对照组。表明甘草甜素具有抑制乙型肝炎病毒复制的作用。已有资料表明，其抗肝炎作用的有效成分主要为甘草甜素(glyCyrrhizic acid，GA)。甘草甜素(glycyrrhizin，glycyrrhizictritepenoid compounds)是从中药甘草中提取的一类化合物的总称，是甘草酸铵、钙、钠和钾盐的混合物，经水解后可产生葡萄糖醛酸和甘草次酸(Glycyrrhetinicacid)，后者是甘草甜素的主要活性成分。甘草甜素的主要化合物包括甘草酸单钾盐、甘草酸二钾盐、甘草酸三钾盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸三铵、甘草酸二钠、甘草酸三钠、甘草酸钙盐等。甘草酸母核化学名称为20b羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3b基-2-O-b-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸，结构式如式I。甘草甜素具有抗炎、抗病毒、细胞免疫调节剂和保肝等多种功效。
目前临床上使用的甘草甜素剂型是注射剂、片剂和胶囊，鉴于注射剂使用不方便、给药时易于引起局部疼痛反应，片剂及胶囊口服吸收较慢、不便于儿童吞服和老年人减量服用、生物利用度低等缺点，将其制成滴丸剂，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应，方便小儿吞服和老年人减量服用，便于携带，贮存，运输等目的。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的甘草甜素滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的甘草甜素滴丸及其包衣制剂。
以甘草甜素为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方甘草甜素+基质；以下均称为甘草甜素基质聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠材料中的任意一种或几种相混合而成。
甘草甜素与基质的比例为1∶1～8；(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份甘草甜素原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为70～120℃。
第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥。本发明所涉及的甘草甜素滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与甘草甜素原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与口服的片剂相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
2.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。实例一选择不同基质进行组方的实验实验设计为了观察主要原料甘草甜素与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等药用辅料中的任意一种为基质与甘草甜素相混合，即将原料分别与所选基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个甘草甜素与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一实例二甘草甜素与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以甘草甜素为原料，选择聚乙二醇4000+6000(1∶3)作为基质，分别以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将甘草甜素与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式
]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个不同配比的实验，并得到10组不同的实验结果见附表二实例三制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(温度误差＜2％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与甘草甜素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三实例四制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与甘草甜素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四实例五制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃；温度误差＜5％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与甘草甜素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五(注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
表一甘草甜素与不同基质相混合的实验
由表二的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
表二甘草甜素与基质不同配比的实验
由表一的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶1.5时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小。
表三选择不同滴头温度的实验
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四选择不同冷凝剂的实验
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
表五选择不同冷凝剂温度的实验
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
权利要求
1.一种甘草甜素滴丸制剂，其特征在于该滴丸是由甘草甜素的不同盐类化合物与基质组成，其配比以重量份计为1∶1～8。
2.根据权利要求1所述的甘草甜素滴丸，其特征在于所述的基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的甘草甜素滴丸，其特征在于所述的基质优选聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烃氧40酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯。
4.用于权利要求1所述甘草甜素滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份甘草甜素原料，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～120℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
5.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是80～100℃。
全文摘要
本发明公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是甘草甜素滴丸及其制备方法。本发明以甘草甜素为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。
文档编号A61K9/20GK1853641SQ20051006638
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月26日 优先权日2005年4月26日
发明者梁洁, 张春生 申请人:北京济通天宇科技有限公司