黄连素滴丸及其制备方法

专利名称：黄连素滴丸及其制备方法
专利说明黄连素滴丸及其制备方法 本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是黄连素滴丸及其制备方法。黄连素(berberine，Ber)又名小檗碱，是存在于6科(小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科、防己科、鼠李科)植物中异喹啉类生物碱，最初作为清热解毒药和抗菌药应用于临床。黄连素作为抗菌药在临床上已应用多年，其疗效确切，是一种广谱抗菌药物，对多种革兰氏阳性、阴性菌以及真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫具有抑制杀灭作用。随着对黄连素研究的不断深入发现其对心脑血管系统、血糖、肿瘤及肝脏等多方面具有药理作用，临床应用日益广泛。黄连素可使心排出量增加，左室舒张末压降低，心率减慢，对心力衰竭患者产生有益的治疗效果。黄连素能延长动作电位时程和有效不应期，使期前冲动不易引起折返激动和终止折返的持续进行，从而纠正心律失常。黄连素能竞争性地阻断血管平滑肌上的a1受体，使外周血管阻力降低，还可通过抗胆碱酯酶活性而增强乙酰胆碱扩张血管作用，使血压下降，用于高血压辅助治疗。黄连素能对抗胰高血糖素，促进胰岛β细胞再生及功能恢复，用于糖尿病辅助治疗。黄连索能明显降低肝脏过氧化脂质水平及血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇含量，提高机体抗氧化能力，促进脂类的分解代谢，从而起到治疗和预防动脉粥样硬化的作用。黄连素对血小板聚集具有明显的抑制作用，能改善微循环，恢复缺血区血流灌注。黄连素能消炎抑酸、抑制和杀灭幽门螺旋杆菌，促进溃疡的愈合。黄连素对慢性胃炎、慢性胆囊炎、病毒感染等也有明显的治疗作用。
目前临床上使用的黄连素剂型是注射剂、片剂和胶囊，鉴于大量黄连素用于静滴曾引起急性心源性脑缺氧综合症而致死亡的报道。1982年9月，卫生部公布淘汰127种药品中有黄连素注射液剂。复方黄连素注射液中黄连素含量低，限用于肌注，使用安全。黄连素片剂及胶囊口服后，大多数停留在肠道内，对抗肠道致病菌感染，胃肠道吸收较差，不易达到有效血药浓度。滴丸制剂具有生物利用度高、快速释药、快速显效等特点，将其制成滴丸剂，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应等目的。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的黄连素滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的黄连素滴丸及其包衣制剂。
以黄连素为主要原料，所述的黄连素是由下列内容定义的化合物及其盐类中文名称黄连素别名小檗碱英文名称berberine；化学名氯化-5，6-二氢-9，10-二甲氧基苯并(g)1，3-苯并二恶茂(5，6-a)喹嗪分子式C20H18ClNO4＝371.82采用黄连素，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方黄连素+基质；中文名黄连素；别名小檗碱；英文名berberine以下均称为黄连素基质聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠材料中的任意一种或几种相混合而成。
黄连素与基质的比例为1∶1～8；外包衣采用目前常用方法，包括薄膜衣、肠溶衣、糖衣等(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份黄连素原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为70～120℃。
第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥。
第六步干燥后的滴丸，进行包衣，以覆盖其苦味。本发明所涉及的黄连素滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与黄连素原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，口服后能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统，具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。实例一选择不同基质进行组方的实验实验设计为了观察主要原料黄连素与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠一种或几种基质与黄连素相混合，其它均按照[具体实施方式
]中的所给出的条件，即将原料分别与所选基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个黄连素与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一实例二黄连素与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以黄连素为原料，选择聚乙二醇4000+6000(1∶3)作为基质，分别以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将黄连素与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式
]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个不同配比的实验，并得到10组不同的实验结果见附表二实例三制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(温度误差＜2％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与黄连素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三
实例四制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与黄连素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四实例五制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃；温度误差＜5％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与黄连素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五(注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)实例六成型干燥后的滴丸加做薄膜外包衣实验设计为了覆盖黄连素的苦味，在成型干燥后的黄连素滴丸表面加做薄膜外包衣。取羟甲基纤维素(HPMC)40克，加70％乙醇至1000ml溶解，将羟甲基纤维素溶液和成型干燥后的黄连素滴丸加到荸荠形包衣锅上，调节包衣温控至60℃左右，进行包衣。结果包衣后的黄连素滴丸衣膜清晰，无皱褶、开裂等现象，服用时也无明显的苦味。
表一黄连素与不同基质相混合的实验
由表一的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
表二黄连素与基质不同配比的实验
由表二的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶1.5时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小。
表三选择不同滴头温度的实验
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四选择不同冷凝剂的实验
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
表五选择不同冷凝剂温度的实验
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
权利要求
1.一种黄连素滴丸，其特征在于该滴丸是由黄连素与基质组成，其配比以重量份计为1∶1～8。
2.根据权利要求1所述的黄连素滴丸，其特征在于所述的黄连素是由下列内容定义的化合物及其盐类中文名称黄连素；别名小檗碱；英文名称berberine；化学名氯化-5，6-二氢-9，10-二甲氧基苯并(g)1，3-苯并二恶茂(5，6-a)喹嗪；分子式C20H18ClNO4＝371.82。
3.根据权利要求1所述的黄连素滴丸，其特征在于所述的基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的黄连素滴丸，其特征在于所述的基质优选聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烃氧40酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯。
5.用于权利要求1所述黄连素滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份黄连素原料，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠基质中的任意一种或几种相混合而成；步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～120℃；步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是80～100℃。
7.根据权利要求1所述的黄连素滴丸，其特征在于干燥成形后的滴丸，进行包衣，以覆盖其苦味。
全文摘要
本发明公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是黄连素滴丸及其制备方法。本发明以黄连素为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成，然后制成包衣制剂。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。
文档编号A61P1/04GK1853629SQ20051006638
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月26日 优先权日2005年4月26日
发明者梁洁, 张春生 申请人:北京济通天宇科技有限公司