专利名称：粘膜吸收甘草甜素制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种易被粘膜吸收，尤其易被消化道粒膜吸收的甘草甜素制剂。
另外，甘草甜素口服给药时，因在消化道粘膜表层存在的肠内细菌丛被水解而糖基脱离变成甘草亭酸后吸收，但是甘草亭酸的肝炎治疗效果比甘草甜素低得多。
为改善甘草甜素的生物利用度研究了制成栓剂直肠内给药的方法(特开平1-294619、特开平3-21122及特开平3-123731)。
又为了提高消化道的吸收，进行与脂肪酸甘油酯配合制成肠溶衣的口服制剂(特开平3-255037、脂肪乳剂或复合脂质混合体配合的口服制剂(特开平6-192107)等各种尝试。然而，用这些以往的栓剂或口服制剂不能得到充分发挥甘草甜素药效的血药浓度。
注射给药，不仅使患者疼痛，而且每次给医生添麻烦。从而尤其对慢性病患者的注射给药，对患者来说，在精神上和肉体上都相当痛苦。
因此，本发明的课题是取代针剂，开发提供可像口服制剂或栓剂那样，不使人和动物疼痛，不麻烦医生的给药方式的甘草甜素制剂。
本发明者们，为了解决上述课题反复深入研究结果，完成了本发明。即，将甘草甜素溶解或分散于由C6-18脂肪酸甘油酯和C6-18脂肪酸聚乙二醇酯组成的混合物的自身乳化型基质，向消化道或阴道给药，使以往的不能从口服制剂或栓剂得到充分的血药浓度的甘草甜素容易被消化道或阴道的粘膜(特别是大肠粘膜)吸收，得到对慢性肝脏疾病患者的治疗有效的血药浓度。
本发明要点如下(1)粘膜吸收甘草甜素制剂，由含有甘草甜素及C6-18脂肪酸甘油酯与C6-18脂肪酸聚乙二醇酯混合物组成。
(2)前面(1)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，C6-18脂肪酸是饱和脂肪酸。
(3)前面(1)或(2)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，聚乙二醇平均分子量是100～800。
(4)前面(1)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，甘草甜素与酯混合物的重量配比为1∶0.05～10。
(5)前面(1)或(4)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，C6-18脂肪酸甘油酯与C6-18脂肪酸聚乙二醇酯的重量混合比为1∶0.1～10。
(6)前面(1)～(5)任一项所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，还含有有机酸、螯合剂或表面活性剂。
(7)前面(1)～(6)任何一项所述的消化道粘膜吸收甘草甜素制剂，制剂的药物是在大肠释放的口服制剂。
(8)前面(1)～(6)任何一项所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，制剂是直肠或阴道用栓剂或者直肠或阴道用软膏。
本发明的主要成分甘草甜素是在豆科多年生草本植物甘草等根中所含的甙，因分子中有羧基也称甘草酸。在甘草甜素中存在碱金属盐等盐，当然这些盐也包括在本发明甘草甜素的范畴内。
甘草甜素水解经单葡糖醛酸酯变成甘草亭酸和两个分子的葡糖醛酸，甘草亭酸与甘草甜素比较，尤其其抗病毒作用低得多。因此，为了得到较好的治疗效果，尽量甘草甜素原样形态体内吸收为好。
C6-18脂肪酸甘油酯是指含C6-18脂肪酸甘油单、二及三酯中的至少一种，通常使用它们的混合物。
C6-18脂肪酸是饱和或不饱和的碳原子数6-18的脂肪酸均可，但是优选使用饱和脂肪酸，特别是用碳原子数6-12的饱和脂肪酸，即用己酸、辛酸、癸酸及月桂酸。
C6-18脂肪酸聚乙二醇酯中用的聚乙二醇的通常分子量为100～800，优选200～600的聚乙二醇，作为其酯，单、二或单二混合酯中任何一种都可以。构成聚乙二醇酯的C6-18脂肪酸是与上述甘油脂用的脂肪酸相同。
甘油酯与聚乙二醇酯的重量混合比通常为1∶0.1～10，优选为1∶0.2～5。
甘油酯与聚乙二醇酯的混合酯是众所周知的自乳化基质(Self Emulsifying Agent)，以辛酰己酰聚乙二醇甘油酯之名载入欧洲药典，Gattefosse s.a.公司以LABRASOL的商品名市场销售，很方便地得到使用。
本发明甘草甜素与上述酯混合物的重量配比通常为1∶0.05～10，优选为1∶0.1～5.0。
此外，作为吸收促进剂，使用柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸及酒石酸等制剂学上容许使用的有机酸类；烷基硫酸盐等阴离子表面活性剂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚及聚氧乙烯烷基苯醚等非离子表面活性剂；去氧胆酸、熊去氧胆酸等甾体类表面活性剂等制剂学允许使用的表面活性剂，或者EDTA等螯合剂等。
吸收促进剂的使用量，无特别限定，但是通常对于甘草甜素100重量份使用1～200重量份，优选用5～50重量份。
本发明的甘草甜素制剂，可以再用赋形剂、粘合剂、润滑剂、膨胀剂、崩解剂、稳定剂及着色剂等混合，以众所周知的方法制成胶囊剂、片剂、颗粒剂及散剂等口服制剂或者直肠或阴道栓剂或直肠或阴道注入用软膏等。
本发明甘草甜素制剂的优选给药方式是将主要成分可以从下部消化道粘膜吸收考虑设计的，所谓的大肠靶向药物释放系统(大肠靶向DDS)。
将甘草甜素加工成大肠靶向药物释放系统的口服制剂，被给药的甘草甜素在大肠内高浓度集中释放出来，因此肠内细菌丛引起的水解得到饱和，大部分甘草甜素以原来活性体形式由大肠吸收。而且被吸收后，可避免由于肝脏首过效应向胆汁中的排泄，显著地改善活性体甘草甜素的生物利用度。
下面说明关于本发明所使用的大肠靶向DDS(药物投与系统)。
(1)将含有甘草甜素的类似直肠用栓剂成分填充于阴离子性聚合物胶囊里的方法胶囊剂、片剂等固体制剂通过小肠的时间比较一致，需约3～4小时。其在通过时间内徐徐溶解，最终崩解，在小肠下部把药物释放出来，这些所需必要胶囊膜厚度可根据体外试验容易确定出来的。
为此目的，做为胶囊材料使用的例举如下，例如，Eudragid S-100(商品名)(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Eudragid阴离子性聚合物-P4135F(甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)(商品名)等肠溶性丙烯酸聚合物。
如上所述，胶囊崩解后最好在消化道下部特别是在大肠内释放高浓度甘草甜素是较理想的，因此胶囊内容物类似直肠用栓剂的制剂才能适合达到此目的。这些制剂的制备方法本领域技术人员都很熟悉，将选取适当的基质，如Witepsol H15(Dynamit Nobel公司制造，高级脂肪酸二、三甘油酯)熔融，其中添加甘草甜素及本发明所用的成分，作成悬浮物，填充至上述胶囊里，接口用同样的聚合物封口。另外，在类似栓剂的制剂表面上用浸渍法形成所需膜厚度的涂层，作胶囊化亦可。
(2)以相当于胃排出至大肠时间(通过小肠)时释放的时间控制型胶囊上包肠溶性糖衣的方法用此法制造的胶囊以CTDC(结肠靶向释放胶囊ColonTargeted Delivery Capsule)之名上市(可参照高桥、医药杂志Vol.，34，S1，1998，238-242)。
CTDC制剂学特征，是在普通的明胶硬胶囊中填充药物和作为pH调节剂的有机酸，然后把胶囊外侧用胃溶性皮膜层、水溶性皮膜层和肠溶性皮膜层的依次顺序多层包衣制成的。在特开平9-87169号中公开的消化道下部释放型包衣胶囊也属于此种胶囊。
(3)用Pulsincap方法此法在C.G.Wilson et al.，Drug Delivery，4201-206(1997)刊上记载。此大肠释放系统是使用躯干为水不溶性材料如低密度聚乙烯，盖为普通的明胶的胶囊。在普通的明胶制造的躯干上用乙基纤维素包衣的也可以用。
在此水不溶性胶囊躯干内留下可收容栓塞的空间后填充赋形剂等和本发明的药物。然后用吸水后易膨胀的水凝胶如交联聚乙二醇作的栓塞从开口处插入后密封颈部处，接着把明胶盖嵌合，接口用适当的涂液封住后即成此胶囊。
此胶囊口服后因胃液作用把盖溶解，露出栓塞的胶囊由胃排出至小肠。在通过小肠之间水凝胶制成的栓塞逐渐吸水膨胀，到一定的时候从颈口处推出后胶囊内容物释放至消化道内。
栓塞由躯干盖处推出来的时间是以调节栓塞的尺寸可以控制的。
(4)把片剂用大肠溶性聚合物包衣或在大肠溶性聚合物制成的胶囊内填充药物的方法已知大肠内细菌丛分泌一种能还原分裂偶氮基的偶氮还原酶。为此，含有偶氮基的聚合物(偶氮聚合物)在大肠内特异性地被分解(解聚)。利用此现象，将片剂用偶氮聚合物包衣或偶氮聚合物制成的胶囊内填充药物，以此可设计出大肠靶向药物释放系统(DDS)。
已知的偶氮聚合物有多种，苯乙烯-甲基丙烯酸羟乙基酯-二乙烯偶氮苯共聚物是其中一例。
除偶氮聚合物外，还有其他大肠溶解性聚合物，其中一例是本发明人在PHARM TECH JAPAN Vol.11(11)，37-46(1995)刊上发表的纤维二糖和聚1，4-丁二醇与对苯二酸酯化结合连结的一种聚酯(CTPT聚合物)或壳聚糖。
(5)用控制释放时间型大肠释放胶囊的方法此法在美国专利第5,637,319号中第一法有记载。其概要是使用乙基纤维素制成的胶囊，除药物外，胶囊内填充水溶胀性物质，给药后经过所定时间由溶胀压使胶囊破裂，释放出药物的系统。
作为溶胀性物质，使用低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠及羧甲基纤维素钙等。将溶胀性物质如片剂那样成型为块状，填充于适当的位置上，其余空间中把药物甘草甜素与赋形剂或载体混合后填充。除在与溶胀性物质接触的胶囊壁上为了便于水分浸透，在适当的地方设置细孔外，密封胶囊。
当此胶囊口服时，由细孔渗透的水分逐渐溶胀物质，经一定时间后其溶胀压力使胶囊破裂，释放出内容药物。根据适当选择细孔数及孔径、胶囊膜厚度、溶胀性物质种类及尺寸，以控制胶囊破裂为止的时间，即大肠释放所必要的时间。
(6)用大肠内压崩解型释放胶囊的方法此方法曾在美国专利第5,637,319号第二法中有记载，又在“制剂与机械”平成10年1月15日号中也有记载。
这种胶囊如下所述原理在大肠内崩解。摄取的食物在胃及小肠内由于有丰富的消化液等水分，流动性很好，但是在大肠内由于水分的再吸收及粪便的形成而内容物的粘度显著上升。处于这种高密度环境中的胶囊，由于大肠蠕动运动派生的大肠管腔内压而破裂，释放出内容的药物。
这些胶囊是例如乙基纤维素等在消化道内不分解或不溶解的高分子聚合物作成的，或者用该聚合物内衬于明胶胶囊的胶囊。
胶囊内容物最好当胶囊压溃时是呈液体，为此，甘草甜素制剂与丙二醇、聚乙二醇、植物油等在体温下液化的油脂类做基质溶解或分散后填充于胶囊较好。根据改变乙基纤维素胶囊的膜厚，以控制胶囊在大肠内崩解时间。
本发明的甘草甜素制剂可用作包括变态反应性疾病、慢性肝脏疾病引起的肝功能异常、各种湿疹、药疹、口腔炎、小儿牙疹、水疱、斑秃等，以及艾滋病的病毒性疾病的预防和治疗药。
本发明的甘草甜素制剂的服用量是虽然根据患者的年龄、体重、疾病种类与情况、性别、给药形式及给药渠道等因素考虑决定的。但是对于肝脏疾病的治疗，成年人(以体重60公斤计)日服用量甘草甜素10～1,000mg，优选用100～800mg左右，此剂量一次或分几次口服或直肠或阴道给药。
实施发明的最好形式下面举出实施例及试验例，进一步详细说明本发明。
实施例1每一胶囊中将甘草甜素二钠100mg及水和LABRASOL(商品名)1∶1的重量比混合液体1.0ml的均匀混合物填充在内衬乙基纤维素的明胶胶囊即大肠内压崩解型大肠给药胶囊里，做成口服用胶囊剂。
实施例2～4及比较例1每一胶囊中，含有如[表1]所示的配比的种成分，与实施例1同样方法制造了口服用胶囊剂。
☆1Gattefosse s.a.公司制品，辛酰己酰聚乙二醇甘油酯☆2Nikko化学公司制品，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯☆3Nikko化学公司制品，聚氧乙烯(40)乙二醇单硬脂酸酯试验例1选取从前日夜间开始12小时禁食的雄性小猎犬四只(体重10～12kg)，每头口服给药在实施列1～4及比较例1法制得的甘草甜素胶囊，净甘草甜素量为200mg。其后定时从颈静脉采血，把血浆中甘草甜素浓度的时效变化用高效液相色谱法(HPLC)测定的。结果如[表2]所示(数值是四只的平均值)。
血浆中甘草甜素浓度(μg/ml)
试验结果配合LABRASOL的实施例1制剂是给药三小时后开始甘草甜素血浆浓度上升，5～6小时后达到峰值(10μg/ml)，达到了治疗有效浓度。
另外，LABRASOL外再添加吸收促进剂的实施例2～4制剂与单独使用LABRASOL比较，均都得到更高的血浆浓度。一方面没有配合LABRASOL的比较例1制剂是甘草甜素的血浆浓度几乎没上升。
实施例5每栓剂中含甘草甜素200mg、LABRASOL 0.3ml、丙二醇0.8ml、TRANSCUTOL(Gattefosse s.a.公司制品，二甘醇单乙醚)0.1ml的均匀混合物，将其混合物填充至2ml容积的注入软膏用一次性软管内，制造了注入软膏。
得到的注入软膏注入至体重约60kg健康男子受试者直肠内，定时采血，用高效液相色谱仪测定血浆中甘草甜素的时效变化浓度。其结果如[表3]所示。
由上表明确显示，直肠给药亦能得到治疗有效的血浆浓度1.0μg/ml。
实施例6在每胶囊中，将甘草甜素100mg、聚乙二醇0.4ml、LABRASOL 0.15ml及TRANSCUTOL 0.05ml均匀混合物填充至与实施例1使用同样胶囊内，调剂成大肠内压崩解型大肠给药胶囊剂。
将所得胶囊剂，在与试验例1用的同样的实施动物身上，口服给药甘草甜素200mg，定时采血，用高效液相色谱仪测定血浆中甘草甜素的时效浓度。其结果如[表4]所示(数值是四只平均值)。
工业上利用的可能性根据本发明，把以往消化道给药很难得到治疗有效的血浆浓度的甘草甜素，实现了口服、直肠或阴道给药也照样得到治疗有效的血浆浓度，尤其是把本制剂制成大肠靶向药物释放系统后得到更高的生物利用度。
权利要求
1.一种粘膜吸收的甘草甜素制剂，其特征在于含有甘草甜素及C6-18脂肪酸甘油酯和C6-18脂肪酸聚乙二醇酯的酯混合物。
2.权利要求1所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，C6-18脂肪酸是饱和脂肪酸。
3.权利要求1或2所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，聚乙二醇的平均分子量为100～800。
4.权利要求1所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，甘草甜素与酯混合物的重量配比为1∶0.05～10。
5.权利要求1或4所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，C6-18脂肪酸甘油酯与C6-18脂肪酸聚乙二醇脂的重量混合比为1∶0.1～10。
6.权利要求1至5中任一项所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，还含有有机酸，螯合剂或表面活性剂。
7.权利要求1至6中任何一项所述的消化道粘膜吸收甘草甜素制剂，制剂是将药物释放在大肠的口服制剂。
8.权利要求1至6中任何一项所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，制剂是直肠或阴道用栓剂或者直肠或阴道注入软膏。
全文摘要
本品是由甘草甜素及C
文档编号A61K9/20GK1361694SQ00810446
公开日2002年7月31日 申请日期2000年7月13日 优先权日1999年7月16日
发明者高田宽治, 村上正裕 申请人:天藤制药株式会社