具有提高的生物利用度的皮质类固醇的局部制剂的制作方法_3

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氯泼尼松、氯可托龙(clocortelone)、clescinolone、 二氯松、diflurprednate、flucloronide、氟尼缩松、fluoromethalone、氟培龙、氟泼尼龙、 戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼 松、丙酸倍氯米松、曲安西龙,及其混合物。
[0086] 6. 4麻醉齐1丨
[0087] 合适的麻醉剂包括氨基酰基苯胺(aminoacylanilide)化合物,例如利多卡因、丙 胺卡因、布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因和相关的在环系或胺的氮上具有多种 取代基的局部麻醉剂化合物;氨基烷基苯甲酸酯化合物,例如普鲁卡因、氯普鲁卡因、丙氧 卡因、海克卡因、丁卡因、环美卡因、奥布卡因、布他卡因、丙美卡因、氨苯丁酯和相关局部麻 醉剂化合物;可卡因和相关局部麻醉剂化合物;氨基碳酸酯化合物,例如地哌冬和相关局 部麻醉剂化合物;N-苯基脒化合物,例如非那卡因和相关麻醉剂化合物;N-氨基烷基酰胺 化合物,例如地布卡因和相关局部麻醉剂化合物;氨基酮化合物,例如falicaine、达克罗 宁和相关局部麻醉剂化合物;以及氨基醚化合物,例如普莫卡因、dimethisoquien和相关 局部麻醉剂化合物;以及对氨基苯甲酸酯,例如苯佐卡因。其它合适的局部麻醉剂包括凯托 卡因、地布卡因、丁卡因、propanacaine和丙哌卡因。
[0088] 6. 5抗微牛物剂
[0089] 合适的抗微生物剂包括但不限于抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物剂和抗病毒剂, 例如(6-内酰胺药物、喹诺酮药物、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、阿米卡星、三氯 生、多西环素、卷曲霉素、氯己定、金霉素、土霉素、克林霉素(例如克林霉素磷酸酯)、乙胺 丁醇、甲硝唑、喷他脒、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素(lineomycin)、美他环素、乌洛托品、 米诺环素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素和咪康唑。还包括盐酸四环素、金合欢醇 (famesol)、依托红霉素、硬脂酸红霉素(盐)、硫酸阿米卡星、盐酸多西环素、葡萄糖酸氯 己定、盐酸氯己定、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、盐酸乙胺丁 醇、盐酸甲硝唑、盐酸喷他脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林可霉素、盐酸美他环素、 马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、盐酸米诺环素、硫酸新霉素、硫酸奈替米星、硫酸巴龙霉 素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、盐酸咪康唑、盐酸金刚烧胺(amanfadine)、硫酸金刚烧胺、 三氯生、羟甲辛吡酮、制霉菌素、托萘酯、克霉唑、阿尼芬净、米卡芬净、伏立康唑、拉诺康唑、 环吡酮及其混合物。
[0090] 6. 6角质软化剂
[0091]合适的角质软化剂包括但不限于脲、水杨酸、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、硫、羟基乙 酸、丙酮酸、间苯二酚、N-乙酰半胱氨酸、苦杏仁酸、类视色素,如视黄酸(例如维A酸)及 其衍生物(例如顺式和反式、酯)、视黄醇、a羟酸、0羟酸、煤焦油及其组合。
[0092] 7.P欠S(purging)K本
[0093]在一个实施方案中,装有组合物的容器中的空气由惰性气体代替。在某些实施方 案中,所述惰性气体选自氩气、氮气及其混合物。
[0094] 8.缓冲盐
[0095]合适的缓冲盐是本领域熟知的。合适的缓冲盐的实例包括但不限于柠檬酸钠、柠 檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾。
[0096] 9.粘度改讲剂(ViscosityModifier)
[0097]用于本发明的制剂的合适的粘度调节剂(viscosity adjusting agent)(即增稠 和稀释剂或粘度改进剂)包括但不限于保护性胶体或非离子的树胶,例如羟乙基纤维素、 黄原胶和菌类植物胶,以及硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和鲸蜡醇棕榈酸酯。还 考虑丙烯酸酯/C w 3。烷基丙烯酸酯的交联聚合物。此外,根据本发明可以使用这些粘度调 节剂的合适的组合或混合物。
[0098] 10.附加组分
[0099]适于掺入本发明的乳剂的附加组分包括但不限于:皮肤保护剂、吸附剂、缓和剂 (demulcent)、润滑剂、润湿剂、持续释放材料、增溶剂、皮肤渗透剂、皮肤舒缓(soothing) 剂、除臭剂、止汗药、防晒剂、无照射晒黑剂(sunless tanning agent)、维生素、毛发调理 剂、抗刺激剂、抗衰老剂、摩擦剂、吸收剂、抗结块剂、抗静电剂、收敛剂(例如金缕梅、醇和 药草提取物,例如甘菊提取物)、粘合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、成膜剂、调节剂、遮光剂、 脂质、免疫调节剂和PH调节剂(例如柠檬酸、氢氧化钠和磷酸钠)。
[0100] 例如,可将通常在健康的皮肤中发现的脂质(或它们的等效物)掺入本发明的乳 剂。在某些实施方案中,所述脂质选自神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸。脂质的实例包括但 不限于神经酰胺1、神经酰胺2、神经酰胺3、神经酰胺4、神经酰胺5、神经酰胺6、羟丙基双 棕榈酰胺MEA和羟丙基双月桂酰胺MEA及其组合。
[0101]与真皮表皮接合处的蛋白质结构相互作用的肽的实例包括棕榈酰二肽_5二氨基 丁酰基(butyIoyl)羟基苏氨酸、棕榈酰三肽-5、乙酰基八肽-3、五肽-3、棕榈酰二肽-5二 氨基羟基丁酸酯、二肽二氨基丁酰基苄基酰胺二乙酸酯、棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽和棕榈 酰二肽-6二氨基羟基丁酸酯。
[0102] 皮肤舒缓剂的实例包括但不限于藻类提取物、艾蒿提取物、硬脂醇甘草亭酸酯 (glycyrrhetinate)、没药醇、尿囊素、芦荟、鳄梨油、绿茶提取物、啤酒花(hops)提取物、甘 菊提取物、胶态燕麦片、炉甘石、黄瓜提取物及其组合。
[0103] N-羟基琥珀酰亚胺激活血源色素(其为导致眼圈下的黑色和炎症的原因)的消 除。
[0104]在某些实施方案中,所述组合物包含香柠檬或香柠檬油。香柠檬油是天然的皮肤 调色剂和解毒剂。在某些实施方案中,它可以防止皮肤过早老化,并且可对于油性皮肤情况 和痤疮具有极好的效果。
[0105] 维生素的实例包括但不限于维生素A、D、E、K及其组合。也想到维生素类似物;例 如维生素D类似物卡泊三烯或卡泊三醇。
[0106] 在某些实施方案中,所述维生素可以作为四己基癸醇坏血酸酯存在。该化合物表 现抗氧化剂活性,抑制脂质过氧化作用。在某些实施方案中,使用可以减轻UV暴露的损伤 效果。研究表明它通过抑制黑素生成(色素的产生)来刺激胶原产生以及使皮肤澄清并发 亮,从而促进更匀称的肤色。
[0107] 防晒剂的实例包括但不限于对氨基苯甲酸、阿伏苯宗、西诺沙酯、二羟苯宗、胡莫 柳酯、薄荷醇邻氨基苯甲酸酯、氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲 酮、二甲氨苯酸辛酯(padimate 0)、苯基苯并咪唑磺酸、舒利苯酮、二氧化钛、水杨酸三乙醇 胺、氧化锌、4-甲基亚苄基樟脑、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚、双-乙基己氧苯酚 甲氧苯基三嗪、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、甲酚曲唑三硅氧烷、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二 钠、二乙氨羟苯甲酰基苯甲酸己酯、辛基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、聚硅氧烷-15 及其组合。
[0108] 合适的芳香剂和调色剂可以用于本发明的制剂。适用于局部产品的芳香剂和调色 剂的实例是本领域已知的。
[0109]合适的免疫调节剂包括但不限于十氧化四氯(deoxycholic acid)、脱氧胆酸、他 克莫司、吡美莫司和(6-葡聚糖。
[0110] 在某些实施方案中,加入棕榈酰-赖氨酰-缬氨酰_赖氨酸双三氟乙酸盐。该肽 刺激在人成纤维细胞中的胶原合成。
[0111] 在某些实施方案中可包含植物提取物。实例包括艾萬(artemisia vulgaris)提 取物、浮游生物提取物、普通小球藻(chlorella vulgaris)提取物和植物甾醇。
[0112] 成膜剂的实例为聚硅氧烷-11。
[0113] 通常,组合物中的一种组分可以实现数种功能。在一个实施方案中,本发明涉及可 用作滑润剂、润滑剂或皮肤渗透剂的组分。在一个实施方案中,所述多功能的组分是异鲸蜡 醇硬脂酸酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或者肉豆蔻酸异丙酯。
[0114] 本发明的示例件水包油乳剂和制剂
[0115] 在某些实施方案中,本发明涉及水包油乳剂,其中所述水包油乳剂包含:
[0116] 皮质类固醇;
[0117] 表面活性剂和助表面活性剂;
[0118] 包含至少第一润滑剂和第二润滑剂的油相;以及
[0119]水;
[0120] 其中所述第一润滑剂为植物油,并且所述第二润滑剂为矿物油;并且植物油与矿 物油的重量比率为约0. 03至约1. 00。
[0121] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,表面活性剂和助表面活性剂的总浓度为约8. 0%至约12. 0%。
[0122] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述表面活性剂为 鲸蜡醇聚醚-20;并且所述助表面活性剂为鲸蜡硬脂醇。
[0123] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述乳剂不包含硬 脂醇聚醚-10。
[0124] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,鲸蜡醇聚醚-20的浓度为约5. 0%至约7. 0%。
[0125] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,鲸蜡硬脂醇的浓度为约4. 5%至约7. 0%。
[0126] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述油相包含多种 润滑剂;并且以所述乳剂的重量计,润滑剂的总浓度为约20. 0%至约25. 5%。
[0127] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述润滑剂为红花 油、二甲硅油、轻质液体石蜡和白凡士林。
[0128] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,红花油的浓度为约5. 5%至约6. 5%。
[0129] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,二甲硅油的浓度为约0. 85%至约0. 95%。
[0130] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,轻质液体石錯的浓度为约10. 5%至约11. 5%。
[0131] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,白凡士林的浓度为约6. 0%至约7. 0%。
[0132] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,水的浓度为约54. 0%至约72. 0%。
[0133] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述皮质类固醇为 氢化可的松丁酸酯。
[0134] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述氢化可的松丁 酸酯为氢化可的松17- 丁酸酯。
[0135] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,所述氢化可的松17- 丁酸酯的浓度为约0. 1%。
[0136] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中以所述乳剂的重量 计,所述氢化可的松17-丁酸酯的浓度为0. 15%。
[0137] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中植物油与矿物油的 重量比率为约〇. 03、约0. 06、约0. 13、约0. 2、约0. 55、约0. 75或约1. 00。在某些实施方案 中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油与矿物油的重量比率为约〇. 2或 约 0. 55。
[0138] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油包含单 和多不饱和脂肪酸。
[0139] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油包含酰 基链长约4至约28个碳的单和多不饱和脂肪酸。
[0140] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油包含多 不饱和脂肪酸,其量以脂肪酸的数目计为约10%至约78%。
[0141] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述多不饱和脂肪 酸为亚油酸。
[0142] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油为红花 油、葵花籽油、玉米油、芝麻油、花生油、芥花油或橄榄油。
[0143] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油为红花 油。
[0144] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中在35°C下,所述植物 油的粘度为约30cP至约50cP。
[0145] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油的HLB 值为约6至约8。在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述水包油乳剂,其中所述植物油 的HLB值为6、7或8。
[0146] 在某些实施方案中,本发明
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