量。
[0328] f.向单元室#1中缓慢地加入大约0. 8-1. Og样品（确保样品填充单元室，在样品 和滤器之间避免产生空气隙或顶空）。
[0329] g.将注射器放置回去皮重的天平，并记录重量（以克计），记录重量（后称重 (Back weighing))。
[0330] h.继续步骤g至h，直至所有样品单元室满。
[0331] 参见图6、图7、图8、图9和图10。
[0332] 实施例4 :产品密度
[0333] 当被由气雾剂罐分配时，所述方法的组合物形成时间和温度稳定的低密度泡沫。 如下测量所分配的泡沫组合物的密度。
[0334] 将产品分配入已知重量和体积的容器。将产品分配入容器，使得无空隙。将多余 的材料从容器的顶部移除。测定测试制品和容器的重量，测试制品的密度使用下式计算：
[0335] 密度=(重量T-重量RV体积R
[0336] 其中：
[0337] 重量T =测试制品和容器的总重量
[0338] 重量R =容器的重量
[0339] 体积R =容器的体积
[0340] 参见图11。
[0341] 实施例5:产品粘度
[0342] 气雾剂泡沫浓缩物的粘度影响由罐的分配以及活性成分在泡沫媒介物中的扩散。 通过以下方法测定所述方法的泡沫浓缩物的粘度。
[0343] 1.打开水浴，并将其设置为25°C。使得温度在25°C下稳定，持续大约5分钟。
[0344] 2?在25°C下，使用转子#25,速率12rpm，用12, 500cP标准品校正粘度计。
[0345] 3.从枢轴环（pivot cup)取下样品夹套附件。基于样品长度，将样品夹套夹在适 合的水平。
[0346] 4.设置好 Helipath?Stand 和 T-棒转子 S96。
[0347] 5.打开Brookfield DV-I粘度计，并使粘度计自动归零。
[0348] 6?设置速率为 I. 5rpm 或 3. Orpm。
[0349] 7.通过由一次性使用吸管的吸管尖端切下大约2英寸，向样品室转移大约IOmL样 品。应将样品缓慢地吸入切下的吸管，并分配入Brookfield样品导管，在最小扰动和轻打 下，由底部至顶部填充。
[0350] 8.将样品室放置入水夹套。
[0351] 9.将转子放入样品中。
[0352] 10.使样品温度平衡30分钟。在平衡期间不允许转子转动。电动机应关闭。
[0353] 11.平衡时间后，选择时间停止（Time Stop)测试方法。
[0354] 12?设置时间至5分钟。
[0355] 13.开始所述方法。
[0356] 14. 5分钟后，会显示粘度读数。记录粘度。
[0357] 15.重复时间停止测量另外两次。
[0358] 16.计算三次测得量的平均值，并报告所述平均值。
[0359] 参见图12。
[0360] 实施例6 :效果实验结果
[0361] 在151名个体中进行3个月至18岁大的儿科个体中轻度至中度特应性皮炎的治 疗中每天两次的〇. 1%氢化可的松丁酸酯泡沫与〇. 15%氢化可的松丁酸酯泡沫相比的多 中心、随机、双盲、媒介物对照、平行组评价（图13)。
[0362] 试验中招募总体健康良好并在不少于10%的体表面积呈现有临床诊断的稳定的 轻度至中度特应性皮炎，并在研究者的整体评估（Investigator's Global Assessment)评 分上具有2或3的严重度的男性和女性个体。在招募时，所有个体均为3个月大至小于18 岁（在招募时至少3个月大，但是尚未达到他们的18岁生日），并且在接受入研究之前，各 个体的父母/法定监护人阅读、理解并签署书面的、IRB批准的知情同意书。此外，在接受 入研究之前，所有7-17岁（包括端值）的个体提供书面的同意书。
[0363] 在初始筛诜/基线访尚（第1天），解释研究步骤，并答署知情同意书。对同意的 个体进行医学和皮肤病学历史以及并行药物检查。个体进行有限的身体检查（包括生命体 征、临床评价和包含/排除（I/E)标准检查）以确定个体合格。所有年龄为10岁和以上的 女性个体具有阴性的尿妊娠试验结果。为了常规的安全性试验（化学、血液学和尿分析）， 收集招募的个体的血和尿，并将个体随机分配至四个治疗组之一。分配测试制品，并提供个 体日记和个体的使用说明。所施用的测试制品的首次剂量在诊所中，在工作人员的监督下 施用。指示个体向所有受硬性的区域施用所指定的研究药物，每天两次，并安排随访。
[0364] 在第8、15和22天的随访,对于可能的不良事件和并行药物的任何变化对个体进 行访谈。在第8天和第22天进行临床评价和个体评估。检查/收集个体的日记，并分配新 日记。视需要分配和/或归还测试制品，并检查使用说明。
[0365]研究访问的结東时（第29天）,对于可能的不良事件和并行药物的任何变化对个 体进行访谈，并视情况进行尿妊娠试验。根据方案进行临床评价和个体评估，并要求个体评 价与基线相比，他们的特应性皮炎的变化。收集血和尿样品用于安全性实验室试验，并收集 和检查研究日记。收集所有测试制品。
[0366] 在整个研究中，对于给定的个体，由同一研究者/评估者进行研究者的整体评估 (IGA)和临床体征的评价以及局部皮肤反应（LSR)。
[0367] 如下所示，由研究者或他们的指派者评估效果，除了瘙痒和个体整体评估评分由 所述个体进行：
[0368]研究者的整体评估（IGA)对于全部的特应件皮炎的严重件,使用5分顺序量表，0 =清除至4 =严重。这是指向一时间点的静态形态学量表，而不是与之前的访问比较。
[0369]
[0371] 进行以下特应性皮炎的临床体征&症状的评估
[0372]
[0375] 在第29天访问时，与其基线时的特应性皮炎病况相比，个体*根据以下量表评价 其特应性皮炎：
[0376]
[0377] *对于更年幼的个体，父母或监护人代表所述个体进行评估。
[0378] 参见图14、图15、图16和图17以及图18。
[0379] 援引加入
[0380] 本文中所引用的所有美国专利和美国公开专利申请均援引加入本文。
[0381] 等同形式
[0382] 使用不超过常规实验，本领域技术人员会理解或者能确定本文所述的本发明具体 实施方案的许多等同形式。这样的等同形式意图包括在所附权利要求中。
【主权项】
1. 提高水包油乳剂中皮质类固醇的生物利用度的方法，其包括改变表面活性剂、助表 面活性剂、润滑剂和水的浓度，从而形成改善的包含皮质类固醇的乳剂的步骤。2. 权利要求1的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂用于局部给药。3. 权利要求1或2的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂包含： 皮质类固醇； 表面活性剂和助表面活性剂； 包含至少第一润滑剂和第二润滑剂的油相；以及 水； 其中所述第一润滑剂为植物油，并且所述第二润滑剂为矿物油；并且植物油与矿物油 的重量比率为约0. 03至约1. 00。4. 权利要求1-3中任一项的方法，其中以所述改善的包含皮质类固醇的乳剂的重 量计，所述改善的包含皮质类固醇的乳剂中的表面活性剂和助表面活性剂的总浓度为约 8. 0%至约 12. 0%。5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中所述表面活性剂为鲸蜡醇聚醚-20 ;并且所述助 表面活性剂为鲸蜡硬脂醇。6. 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂不包含硬脂 醇聚醚-10。7. 权利要求1-6中任一项的方法，其中所述润滑剂为红花油、二甲硅油、轻质液体石蜡 和白凡士林。8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述皮质类固醇为氢化可的松丁酸酯。9. 权利要求8的方法，其中所述氢化可的松丁酸酯为氢化可的松17- 丁酸酯。10. 权利要求9的方法，其中以所述改善的包含皮质类固醇的乳剂的重量计，氢化可的 松17- 丁酸酯的浓度为约0. 1 %。11. 权利要求9的方法，其中以所述改善的包含皮质类固醇的乳剂的重量计，氢化可的 松17- 丁酸酯的浓度为0. 15%。12. 权利要求3-11中任一项的方法，其中所述植物油为红花油、葵花籽油、玉米油、芝 麻油、花生油、芥花油或橄榄油。13. 权利要求3-11中任一项的方法，其中所述植物油为红花油。14. 权利要求3-13中任一项的方法，其中在35°C下，所述植物油的粘度为约30cP至约 50cP〇15. 权利要求3-14中任一项的方法，其中所述植物油的HLB值为约6至约8。16. 权利要求3-15中任一项的方法，其中所述矿物油为轻质液体石蜡。17. 权利要求3-16中任一项的方法，其中在35°C下，所述矿物油的粘度为约IOcP至约 20cP〇18. 权利要求3-17中任一项的方法，其中所述矿物油的HLB值为约9至约11。19. 权利要求1-18中任一项的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂基本上由 下列成分组成：20.权利要求1-19中任一项的方法，其中以所述水包油乳剂的重量计，所述改善的包 含皮质类固醇的乳剂基本上由下列成分组成：21. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂与抛射剂 和惰性气体混合，从而形成改善的包含皮质类固醇的制剂。22. 权利要求21的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的制剂为可发泡制剂。23. 权利要求21或22的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的制剂被包装在气雾剂 容器中。24. 权利要求23的方法，其中在由所述气雾剂容器排出时，所述改善的包含皮质类固 醇的制剂形成泡沫。25. 权利要求1-24中任一项的方法，其中与参比乳剂相比，所述改善的包含皮质类固 醇的乳剂在施用至受影响的个体的皮肤时，改善所述皮质类固醇的生物利用度。26. 权利要求1-25中任一项的方法，其中与参比乳剂相比，所述改善的包含皮质类固 醇的乳剂在施用至受影响的个体的皮肤时，随时间释放更大量的皮质类固醇。27. 权利要求1-26中任一项的方法，其中在标准条件下，在6小时时，所述皮质类固醇 由所述改善的包含皮质类固醇的乳剂的释放速率为约2yg/cm2/hr至约6yg/cm2/hr。28. 权利要求1-27中任一项的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂的粘度为 约 55,OOOcP至约 110,OOOcP。29. 权利要求1-28中任一项的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂的平均 VCA评分为约0. 9至约1. 5。30. 权利要求1-9和12-28中任一项的方法，其中以所述改善的包含皮质类固醇的乳剂 的重量计，氢化可的松17-丁酸酯的浓度为0. 15% ;并且在第8天，与包含0. 1 %氢化可的 松丁酸酯的乳剂相比，所述改善的包含皮质类固醇的乳剂将呈现有特应性皮炎的总体表面 积降低更大的程度。31. 权利要求1-9和12-28中任一项的方法，其中以所述改善的包含皮质类固醇的乳剂 的重量计，氢化可的松17-丁酸酯的浓度为0. 15%;并且在第15天，与包含0. 1 %氢化可的 松丁酸酯的乳剂相比，所述改善的包含皮质类固醇的乳剂将呈现有特应性皮炎的总体表面 积降低更大的程度。32. 权利要求1-28中任一项的方法，其中在第29天，由改善的包含皮质类固醇的乳剂 所致的苔藓样变症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的剂量响应。33. 权利要求1-28中任一项的方法，其中在第29天，由改善的包含皮质类固醇的乳剂 所致的抓痕症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的剂量响应。34. 权利要求1-28中任一项的方法，其中在第15天，由改善的包含皮质类固醇的乳剂 所致的渗出/结痂症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的剂量响应。35. 权利要求1-28中任一项的方法，其中在第15天，由改善的包含皮质类固醇的乳剂 所致的硬结/丘疹形成症状减少表现出对于氢化可的松丁酸酯浓度的剂量响应。36. 治疗皮肤病症的方法，其包括以下步骤： 向有需要的个体的皮肤区域局部施用治疗有效量的权利要求1-35中任一项的改善的 包含皮质类固醇的乳剂。37. 权利要求36的方法，其中所述改善的包含皮质类固醇的乳剂或制剂每天施用一次 或每天施用两次。38. 权利要求36或37的方法，其中所述个体为人。39. 权利要求36-38中任一项的方法，其中所述皮肤病症为皮肤病。40. 权利要求36-38中任一项的方法，其中所述皮肤病症为特应性皮炎。
【专利摘要】本文中描述用于增加局部制剂中皮质类固醇(例如氢化可的松17-丁酸酯)的生物利用度的方法和组合物。
【IPC分类】A61K31/573, A61K9/107
【公开号】CN105050584
【申请号】CN201480010947
【发明人】R·M·古尔热, M·W·特朗博, P·R·马吉
【申请人】普雷西恩护肤公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2014年2月28日
【公告号】CA2902787A1, US20140243299, WO2014134394A1