专利名称：：供吸入干粉组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及供吸入用的干粉组合物，该干粉组合物包括微粉化的活性物质和微粉颗粒载体(即微粒载体)、磷脂修饰的细粉颗粒载体(磷脂修饰的细粒载体)和粗粉颗粒载体(即粗粒载体)，该干粉组合物特别适用于制备活性物质活性高，单剂量仅需少量活性物质的吸入粉雾剂。
背景技术：
：吸入粉雾剂系指微粉化药物与赋形剂(或无)组成的供吸入干粉组合物以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。肺的生理结构要求活性成分粒子非常微细，一般认为可吸入的活性物质粒径应在0.510jim，大于此粒径的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出。此处所谓的"可吸入"是指粒子随呼吸空气吸入并输入深入至肺支气管。对于供吸入干粉而言，其中活性成分的可吸入部分的量是重要的，好的供吸入粉末应能保证可吸入的活性物质以高比例吸入且不同批次之间的差异极小。对于活性物质活性高，单剂量仅需少量活性成分的活性物质而言，加入合适的赋形剂则显得特别重要。首先，活性物质经微粉化后，具有较高的表面自由能，粉粒易聚集成团，加入粒径较大的赋形剂能够改善干粉的流动性；其次，赋形剂还起到稀释剂的作用。对于供吸入干粉而言通常相对高比例的赋形剂基本上决定了粉体的性质，对于粉体的流动性尤其如此，而好的流动性是高精确计量的先决条件。除非特别说明，本发明所称的赋形剂是指供吸入干粉中除了活性物质外其它载体的总和，赋形剂可以由单一组分的载体组成扭可以由两个或两个以上组分的载体混合得到。通常情况下，加入粒径30200,的载体颗粒，以提高粉体的流动性，但较大粒径载体的加入引发了一定的问题，主要是活性物质微私、与载体表面的吸附太强，以致活性物质吸入时不能脱离载体，一起沉积于口咽部，导致进入呼吸道的有效量降低。为解决上述问题，需进一步加入小粒径的载体，首先占据粒径较大载体表面的吸附中心，以此达到提高活性物质有效部位沉积性能的效果。但这种小粒径载体的加入，又会降低粉体的流动性。优良的供吸入干粉至少应该满足以下的条件(1)包封入单剂量的活性物质和供吸入干粉的量均匀，且各批次之间的变化小；(2)活性成分可以高吸入比例施用且不同批次之间的变化小；(3)具有良好的排空率；(4)干粉混合物高度均匀且各批次的分散性变化小。本发明提供的供吸入千粉组合物可以满足上述的苛刻条件。
发明内容本发明提供了一种供吸入干粉组合物，其组成如下微粉化的活性物质、微粒载体、磷脂修饰的细粒载体和粗粒载体。供吸入干粉组合物中，微粉化的活性物质和微粒载体的总质量比磷脂修饰的细粒载体的质量在l:11:20之间，优选在l:2~1:IO之间，更优选1:5~1:8.5之间；微粉化的活性物质、微粒载体和磷脂修饰的细粒载体的总质量比粗粒载体的质量在l:41:15之间，优选在l:51:IO之间，更优选在1:7~1:9之间。其中微粉化的活性物质粒径在0.510,之间，优选l7Mm;其中微粒载体的粒径在0.5l(^m之间，优选l7pm;其中磷脂修饰的细粒载体，是指表面被磷脂均匀分布的细粒载体，粒径为10~20^im，优选15~20pm;其中磷脂在细粒部分中的含量为1%~8%，优选2%~5%，更优选2.35°/。4%;其中使用的磷脂可以是卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂或磷脂酸及它们的氢化产物，优选卵磷脂及其氢化产物，更优选氢化卵磷脂和磷脂酰胆碱；其中粗粒载体粒径为30200nm，优选为50~150pm，最优选为80~120nm。需要说明的是，在上述组合物中，并未特别定义微粉化活性物质的量。通常吸入给药的活性物质活性非常高，在供吸入干粉中，相对高比例的赋形剂基本上决定了粉体的性质，以至于活性物质的量并不能明显有助于确定制剂量的大小和各部分载体的比例，药剂师仅需根据活性物质的剂量和各部分载体的比例就能制定出合适的制剂处方。如无特别说明，本发明以下所述的粒径均指体积中值粒径D50，是用干分散法以激光衍射仪测得的体积分布的50%的值。本发明中使用的载体，包括微粒载体、细粒载体中除磷脂之外的载体以及粗粒载体，三个部分的载体可以就化学成分上而言相同或不同。其可选用适合药物使用且生理无害的载体材料，可选自单糖(如葡萄糖、阿拉伯糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖)、糖醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇)、糊精、淀粉、氨基酸(如亮氨酸、苏氨酸、L-异亮氨酸)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选三部分载体化学上相同且均为乳糖或葡萄糖，更优选三部分载体化学上相同且均为乳糖，最优选三部分载体化学上相同且均为乳糖一水合物。本发明所述的活性物质是指任意的可以通过吸入方式施用的活性物质，包括但不限于p2-肾上腺素受体激动齐!i，如沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、利米特罗(rimiterol)、非诺特罗(fenoterol)、瑞普特罗(reproterol)、比托特罗(bitolterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、克仑特罗(clenbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、溴沙特罗(b丽terol)、吡库特罗(picumeterol)、卡莫特罗(carmoterol)、马布特罗(mabuterol)、奥西另卩林(metaproterenol)、milveterol、茚达特罗(indacaterol)，在WO02A76933禾口US6576793中公开的甲酰苯胺衍生物，在WO03/42164中公开的芳基苯胺衍生物，在WO02/88167中公开的苯磺酰胺衍生物，WO00/75114中公开的式I化合物，WO04/16601中公开的式I化合物，以及EP1440966、JP05025045、W093/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO03/24439、WO03/42160、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EPO1477167、US2004/0242622、US2004/0229卯4、WO04/108675、WO04A08676、WO05/033121、WO05/040103禾BWO05/044787中公开的化合物；糖皮质类固醇剂，如布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、环索奈德(ciclesonide)、曲安西龙(triamcinolone)、氟尼縮松(flunisolide)、zoticasone、氟莫奈德(flumoxonide)、罗氟奈德(rofleponide)、布替可特(butixocort)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、替泼尼旦(tipredane)，在WO02/12265、WO02/12266和WO02/88167中公开的类固醇酯，在WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中公开的化合物；非甾体糖皮质激素受体拮抗剂，如专利文献DE10261874、WO00/00531、WO02A0143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03Z101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248中公开的化合物；抗胆碱能支气管扩张剂，如托特罗定(tolterodine)、异丙托溴铵(ipmtr叩iumbromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)、格隆溴铵(glycopyrrolate)，在文献EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285中公开的化合物；白三烯B4(LTB4)拮抗剂，如BIIL-284、CP-195543、DPC-11870、LTB-4乙醇胺、LY-293111、LY-255283、CGS-025019C、CP-195543、ONO-4057、SB-209247、SC-53228和US5451700中描述的药物；白三烯D4(LTD4)拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、安可米(accolate)、SR-2640、Wy-48252、ICI-198615、MK-571、LY-171883、Ro24國5913和L-648051;PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilastAriflo,葛兰素史克)、罗氟司特(RoflumilastBykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜尔)、SCH-351591(先灵葆雅)、Arofylline(AlmirallProdesfa誰)、PD-189659/PD-168787(Parke-Davis)、AWD陽12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)和专利文献W092/19594、W093/19749、WO93/19750、W093/19751、W098/18796、W099/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04層839、WO0楊5258、WO04趣431、WO04/018449、WO0德8450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中公开的化合物；磷酸酶2A激动剂类药物，如EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、W098/28319、W099/24449、WO99/24450、W099/24451、W099/38877、W099/41267、W099/67263、W099/67264、W099/67265、W099/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO01/22630、WO02/96462和WO03/086408里公开的化合物；磷酸酶28拮抗剂，如WO02/42298中描述的药物；抗组胺药，如盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、富马酸氯马斯汀(clemastineftimarate)、异丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)、盐酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、activastine、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特芬那定(Tefenadine)、以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中公开的化合物；抗抑郁药，如去甲阿米替林(Nortriptyline);同时具有抗炎和扩张支气管双重作用的药物，包括同时具有P2-肾上腺素能受体激动剂和蕈毒碱拮抗剂双重作用的药物，比如US2004/0167167、WO04/74246和WO04/74812中公开的此类药物。趋化因子受体(chemokinereceptors)拮抗剂类，包括CCR-l、CCR-3、CCR画4、CCR陽5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CC詣、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5这些趋化因子受体的拮抗齐!J，尤其是CCR-5拮抗齐U，如先灵葆雅公司的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，武田(Takeda)制药公司的拮抗剂，如^-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5&苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]-四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵盐氯化物(TAK-770)，US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425禾BWO04/026873中公开的CCR-5拮抗剂；祛痰剂；粘液溶解药；环氧合酶抑制剂；血小板聚集因子(PAF)拮抗剂和哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)预防剂；抗关节炎(antiarrhytmic)药；镇静齐U(tranquilisers);他汀类药物(statins);强心苷(cardiacglycosides);激素；抗高血压药；抗糖尿病剂；抗寄生物药和抗癌药；镇静药和止痛药；抗生素；抗风湿剂；抗真菌药和抗低血压药；疫苗；、抗病毒药；、蛋白、多肽和肽例如肽类激素和生长因子；多肽疫苗；酶；内啡肽；、脂蛋白和参与凝血级联系统的多肽；维生素和其它的，例如细胞表面受体阻滞剂、抗氧化剂和自由基清除剂。如果存在，这些化合物中的某些可以以可药用酯、縮醛、盐、溶剂化物例如水合物或这些酯或盐的溶剂合物形式给药。上述化合物的消旋混合物和一种或多种光学异构体也包括在本发明的范围内。适宜的可生理接受的盐包括衍生自无机酸或有机酸的酸或加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、抗坏血酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、tricarballylate、羟基萘-羧酸盐(昔萘酸盐)或油酸盐或其溶剂化物。上述提及的药用活性物质可以单独施用，也可以接续或同时的方式联合给药。联合给药可以是P2-肾上腺素受体激动剂和糖皮质类固醇剂，Pr肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能支气管扩张剂，糖皮质类固醇剂和抗胆碱能支气管扩张剂等。具体的联合给药方式如环索奈德/福莫特罗、氟替卡松/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、沙丁胺醇/异丙托溴铵、莫美他松/福莫特罗、异丙托溴铵/非i若特罗、布地奈德/福莫特罗、倍氯米松/福莫特罗、布地奈德/去甲阿米替林、氟替卡松/milveterol、莫美他松/茚达特罗、卡莫特罗/布地奈德。本发明所述的供吸入干粉组合物可以填充胶囊、泡囊或制成其他合适的吸入粉雾剂，经专用给药装置给药，优选将其封装入胶囊中，并通过吸入器供患者使用。建议在单个剂量(如每粒胶囊)中封装l~50mg的供吸入干粉，优选封装525mg的供吸入干粉。本发明的供吸入干粉可以按照如下的方法制备得到(a)将活性物质和适宜量的载体混合后微粉化制备成为微粉化的活性物质和微粒载体的混合部分；(b)将磷脂与载体物质混合制备成为磷脂修饰的细粒载体部分；(c)最后将以上的两个部分与粗粒载体部分混合，得到本发明的供吸入干粉。在以上的制备方法中，将活性物质和载体共同微粉化，载体的存在可以减少药物在微粉化中的损失，且便于混匀。其中步骤(c)中的混合过程，可以是任意的次序，如将步骤(a)中的微粉颗粒(包括微粉载体和微粉化的活性物质)与磷脂修饰的细粒载体先混合再与粗粒载体混合，也可以是将磷脂修饰的细粒载体与粗粒载体混合后再加入步骤(a)中的微粉颗粒(包括微粉载体和微粉化的活性物质)。本发明的供吸入干粉还可以按照如下的方法制备得到(a)将活性物质微粉化制备成为微粉化的活性物质；(b)载体微粉化制备成为微粒载体部分；(C)将磷脂与载体物质混合制备成为磷脂修饰的细粒载体部分；(d)最后将以上的三个部分与粗粒载体部分混合，得到本发明的供吸入干粉。在以上的制备方法中，不同部分的混合可以以任意的次序进行，如磷脂修饰的细粒载体先与粗粒部分混合，微粉化的活性物质和微粒载体混合，再将两部分混合；或将三部分载体先混合后再加入微粉化的活性物质等。以上的两种制备方法中，微粉化方式可以是超音速气流粉碎、喷雾干燥、高速研磨、球磨法、溶剂法等，优选超音速气流粉碎。磷脂修饰的细粒载体部分可以由载体和磷脂经混合粉碎制得，混合粉碎过程可以使用球磨、喷雾干燥、高速研磨等方法，优选球磨法；也可以将磷脂溶于有机溶剂后，均匀涂抹在载体表面，最后将有机溶剂除去；还可以将磷脂溶于有机溶剂后，均匀涂抹在载体表面，然后再与另一部分载体混合粉碎制备。本发明的供吸入干粉组合物充分利用了磷脂特有的性质，使得供吸入干粉自由能降低，粉末静电基本消失，流动性大大增加。磷脂对活性物质还有吸收促进作用，当到达有效部位后可以促进药物吸收，提高活性物质生物利用度。在最后制得的制剂中，活性物质微粉同粗粒载体、胶囊或泡囊、吸入给药器具间不利于吸入给药的强吸附大大降低，活性物质到达有效部分的比例明显增加。本发明的供吸入干粉组合物载体之间的粘附性与流动性趋于平衡，最终达到使供吸入干粉组合物在吸入装置中时药物与载体不分离，但当吸入动作发生时，药物与载体能很好分离，显著提高有效部位沉积量。具体实施方式下面通过实施例具体说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施j实施例1:原辅料名称处方(IOOO粒)异丙托溴铵21mg乳糖19.9g磷脂(多烯磷脂酰胆碱)41.9mg制备方法-1)粗粒载体选用德国美剂乐公司生产的INHALAC230乳糖，并用于制备微粒和细粒载体；2)将异丙托溴铵21mg和189mg的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎至1(^m以下，制成微粒部分；3)将41.9mg磷脂和1741mg载体乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20拜以下，制备成含磷脂2.35%的细粒载体；4)将2)所得微粉一次性加入3)所得的细粒中，共同球磨30分钟；5)将4)所得粉末加入到17.9g粗粒乳糖载体中，混匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。实施例2:原辅料名称处方(1000粒)富马酸福莫特罗12mg乳糖29.7g磷脂(氢化卵磷脂)60mg制备方法1)粗粒载体乳糖选用德国美剂乐公司生产的INHALAC230乳糖，并用于制备微粒和细粒载体；2)将富马酸福莫特罗12mg和288mg的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎成10pm以下，制成微粒部分；3)将磷脂60mg和2940mg乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以下，制备成为含磷脂2.0%的细粒载体；4)将2)所得微粒部分加入至3)所得的细粒载体中，过筛混匀；5)将4)所得粉末与26.4g的粗粒乳糖载体混合均匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。实施例3:原辅料名称处方(1000粒)环索奈德160mg乳糖30.6g磷脂(大豆卵磷脂)48mg制备方法1)筛选粒径为80-120pm的一水合乳糖作为粗粒载体，并用于制备微粒和细粒载体；2)将环索奈德160mg和480mg的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎成10Mm以下，制成微粒部分；3)将磷脂48mg和3152mg载体乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20^mi以下，制备成含磷脂1.5%的细粒载体；4)将2)所得微粒部分一次性加入3)所得的细粒载体中，共同球磨30分14钟；5)将4)所得粉末加入到26.88g粗粒乳糖载体(80-120fim)中，混匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。实施例4:原辅料名称处方(IOOO粒)布地奈德80mg富马酸福莫特罗4.5mg乳糖22.7g磷脂(磷脂酰胆碱)101.4mg制备方法1)筛选粒径为80-120nm的一水合乳糖作为粗粒载体，并用于制备微粒和细粒载体；2)将布地奈德80mg和富马酸福莫特罗4.5mg与1183mg的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎成10pm以下，制成微粒部分；3)将磷脂101.4mg和2433.6mg载体乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以下，制备成为含磷脂4%的细粒载体；4)将2)所得微粉一次性加入3)所得的细粒载体中，共同球磨30分钟；5)将4)所得粉末加入到19g粗粒乳糖载体中，混匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。实施例5:原辅料名称处方(IOOO粒)氟替卡松250mg沙美特罗50mg苏氨酸19.6g磷脂(大豆卵磷脂)lOOmg制备方法1)筛选粒径为80-120pm的苏氨酸作为粗粒载体，并用于制备微粒和细粒载体；2)将氟替卡松250mg和沙美特罗50mg气流粉碎成10pm以下，制成微粉化活性物质；3)将1700mg苏氨酸气流粉碎成10Mm以下，制成微粒载体；4)将100mg磷脂和1900mg苏氨酸混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒斗520^im以下，制备成为含磷脂5.0%的细粒载体；5)取3)所得微粒载体和4)所得细粒载体一次性加入至16g的粗粒载体中，过筛混匀；6)将2)所得的微粉化活性物质，加入到5)所得载体中，根据含量灌装胶囊。实施例6:原辅料名称处方(IOOO粒)沙丁胺醇90mg异丙托溴铵18mg甘露醇25.6g磷脂(蛋黄卵磷脂)U0.4mg制备方法1)筛选粒径为80-120,的甘露醇作为粗粒载体，并用于制备微粒和细茅立载体；2)将沙丁胺醇卯mg和异丙托溴铵18mg原料和122mg的甘露醇混合均匀后气流粉碎成10(im以下，制成微粒部分；3)将110.4mg磷脂和1269.6mg甘露醇混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以下，制备成为含磷脂8%的细粒载体；4)将3)所得细粒载体加入24.15g粗粒载体中，共同球磨30分钟；5)将2)所得微粒部分加入到4)所得载体中，混匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。实施例7:原辅料名称处方(IOOO粒)非诺特罗50mg异丙托溴铵20mg乳糖29.9g亮氨酸60mg磷脂(大豆卵磷脂)26mg制备方法1)筛选粒径为80-120pm的乳糖作为粗粒载体，并用于制备细粒载体；2)将非诺特罗50mg和异丙托溴铵20mg气流粉碎成l(^m以下，制成微粉化活性物质；3)将60mg亮氨酸气流粉碎成10iam以下，制成微粒载体4)将26mg磷脂和2574mg乳糖混合均匀后装入球磨罐中，球磨至粒径20pm以下，制备成为含磷脂1.0%的细粒载体；5)将2)所得微粉化活性物质加入3)所得的微粒载体中，过筛混匀；6)将4所得细粒载体与27.38乳糖混合；7)将5)所得粉末与6所得粉末混合，混匀后检测含量，根据含量灌装胶实施例8:有效部位沉积量细粒中不同磷脂含量的富马酸福莫特罗吸入粉雾剂的有效部位沉积量对比。以实施例2的处方和制备方法为基础，保持微粉化的富马酸福莫特罗、微粒载体部分、细粒载体部分、粗粒载体部分占组合物总量的比例不变，调节细粒中磷脂与乳糖的比例，制备细粒中磷脂含量不同的富马酸福莫特罗供吸入干粉组合物。参照中国药典2000年版二部附录XH有效部位药物量测定法，使用吸入粉雾剂有效药量测定仪(人工喉，药物制剂国家工程研究中心)，分别测定不同供吸入干粉组合物的药物有效部位药物沉积量，并用高效液相色谱仪(Waters2695)，参照高效液相法(中国药典2000年版二部附录VD)测定富马酸福莫特罗含量，计算有效部位沉积量。结果显示，在本发明所述的磷脂含量范围内，药物有效部位沉积量显著提高。结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例9:稳定性试验将环索奈德吸入粉雾剂样品(按实施例3制备)按市售包装(采用铝箔和PVC硬片包装，并采用防潮包装)，在温度25"Ci2'C，相对湿度60%±10%的条件下长期留样放置。在放置后第3、6、9月分别取样检测，并与初始检测结果进行比较。环索奈德吸入粉雾剂样品长期留样考察结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>权利要求1.一种供吸入干粉组合物，其组成如下微粉化的活性物质、微粒载体、磷脂修饰的细粒载体和粗粒载体。2.权利要求1所述的供吸入干粉组合物，其特征在于供吸入干粉组合物中，微粉化的活性物质和微粒载体的总质量磷脂修饰的细粒载体的质量在1:1~1:20之间；微粉化的活性物质和微粒载体和磷脂修饰的细粒载体的总质量粗粒载体的质量在1:4~1:15之间；其中微粉化的活性物质粒径在0.510^im之间；其中微粒载体的粒径在0.510pim之间；其中磷脂修饰的细粒载体，粒径为10~20|im，其中磷脂在细粒部分中的含量为1%~8%;其中粗粒载体粒径为30200pm。3.权利要求2所述的供吸入干粉组合物，其特征在于微粉化的活性物质和微粒载体的总质量磷脂修饰的细粒载体的质量在l:2~1:IO之间。4.权利要求2所述的供吸入干粉组合物，其特征在于微粉化的活性物质和微粒载体和磷脂修饰的细粒载体的总质量粗粒载体的质量在1:51:10之间。5.权利要求3所述的供吸入干粉组合物，其特征在于微粉化的活性物质和微粒载体和磷脂修饰的细粒载体的总质量粗粒载体的质量在1:5~1:10之间。6.权利要求2、3、4或5所述的供吸入干粉组合物，其特征在于其中磷脂在细粒部分中的含量为2%5%。7.权利要求6所述的供吸入干粉组合物，其特征在于其中磷脂在细粒部分中的含量为2.35%~4%。8.权利要求2所述的供吸入干粉组合物，其特征在于其中磷脂修饰的细粒载体粒径为1520pm。9.权利要求2所述的供吸入干粉组合物，其特征在于其中粗粒载体粒径为50150拜。全文摘要本发明提供了一种供吸入用的干粉组合物，该干粉组合物包括微粉化的活性物质和微粉颗粒载体、磷脂修饰的细粉颗粒载体和粗粉颗粒载体，该干粉组合物特别适用于制备活性物质活性高，单剂量仅需少量活性物质的吸入粉雾剂。文档编号A61K9/14GK101422436SQ20071013453公开日2009年5月6日申请日期2007年10月31日优先权日2007年10月31日发明者飞于,张喜全,平董,易许,华谢申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司