一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂，其组成为0.01-7重量份酒石酸溴莫尼定，0.1-12重量份凝胶材料，注射用水加至100重量份。所述眼用凝胶制剂可以延长药物在眼内的滞留时间，减少用药次数，提高生物利用度并减小毒副作用。本发明同时公开了一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂的制备方法及其用途。
【专利说明】一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种降低眼内压的药物，尤其涉及酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]青光眼是以眼压持续或间接增高、视野缺损、视乳头凹陷和萎缩及视力下降为主要特征的一种疾病。酒石酸溴莫尼定是一种α 2-肾上腺素能激动剂，主要用于原发性开角型青光眼及高眼压的治疗。文献报道，酒石酸溴莫尼定除对α 2-肾上腺素能受体具有高度选择性，且降眼压效果明显而持久，还有潜在的神经保护作用。其具有双重作用机制，即通过减少房水产生及增加巩膜葡萄膜外流而降低眼压，用药2h后降眼压效果达到高峰(参考文献:1.Burke J, Manlapaz C，Kharlamb A, Runde E, Padillo E, SpadaC.1n:Lanier，Limbird，editors.Therapeutic use of Alpha-2—adrenoceptoragonists inglaucoma.1n alpha-2—adrenergic receptors: structure, function and therapeuticimplications.UK:Harwood AcademicPublishers;1996.p.179 - 87.；2.Torris CBj CamrasCBjYablonski ME.Acute versus chroniceffects of brimonidine on aqueous humordynamics in ocularhypertensive patients.Am J Ophthalmol.1999;128:8 - 14.)。
[0003]正因为酒石酸溴莫尼定在降眼压方面的效果显著，美国Allergan公司研制开发出0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液，商品名阿法根(Alphagan)，已在美国、英国、巴西及新西兰等国家获得批准并上市。其用药频率是3-4次/天，每次一滴。但由于大多数青光眼患者过量使用药物或者长期局部使用药物，所以产生了许多毒性反应。研究表明，其不良反应包括:口干、头痛、疲劳、嗜睡以及严重的心肺功能损伤。此外，对于婴幼儿还会产生更严重的毒副作用。因此，美国爱力根公司已研制0.1%和0.15%酒石酸溴莫尼定滴眼液，以降低其不良反应(参考文献:1.A ffaldock, J Snape, C M Graham.Effects ofglaucoma medications on thecardiorespiratory and intraocular pressure statusofnewly diagnosed glaucoma patients.Br J 0phthalmol2000;84:710 - 713.;2.UllrichHoffmann, SaskiaKunoj GerdFranke.Adrenoceptor agonist poisoning after accidentaloral ingestion ofbrimonidine eye drops.PediatrCrit Care2004;5:282-285.)。
[0004]但滴眼液这种传统的眼部给药方式，本身就有滞留时间短、生物利用度低的缺点，在人体内药物与角膜的接触时间大约仅有l_2min，眼部生物利用度一般少于10%。给药频率在3-5次/天，但实际应用可多达10-20次/天，给药剂量也不易控制。因此，一部分药物会通过吸收进入全身循环而造成严重的毒副作用。
[0005]因此0.1%和0.15%酒石酸溴莫尼定滴眼液虽然可以在一定程度上降低酒石酸溴莫尼定的不良反应，但是由于仍然使用滴眼液的给药方式，所以效果有限。
【发明内容】
[0006]基于上述滴眼液存在的滞留时间短、生物利用度低的缺点，本发明提供了一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂。所述凝胶制剂包含下列组分:
[0007]
组分重量份
酒石酸溴莫尼定0.01-7
凝胶材料0.1-12
注射用水加至IOOo
[0008]在本发明的一个优选实施方案中，酒石酸溴莫尼定为0.05-3.0重量份，优选为
0.05-0.2重量份，凝胶材料为0.2-2重量份，优选为0.2-0.5重量份。
[0009]在本发明的一个优选实施方案中，所述眼用凝胶制剂还包含等渗调节剂、增稠剂和防腐剂中的至少一种；其重量份分别为0.5-5,0.1-3,0.001-3。
[0010]在本发明的一个优选实施方案中，所述等渗调节剂、增稠剂和防腐剂的重量份分别为 3-5、0.3-2、0.001-0.1。
[0011]在本发明的一个优选实施方案中，所述等渗调节剂为选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和丙二醇中的至少一种；所述防腐剂为选自苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎 溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯中的至少一种；所述增稠剂为选自HPMC E4M、HPMC F4M和HPMC K4M中的至少一种。
[0012]在本发明的一个优选实施方案中，所述凝胶材料为选自丙烯酸聚合物、羟丙基纤维素、结冷胶、海藻酸钠、壳聚糖中的至少一种。
[0013]在本发明的一个优选实施方案中，所述凝胶材料为Carbopol 974P NF、Carbopol? 980NF、Carbopol* 98inf、Carbopol? 940NF、 (.jrbopol 941NF 和Carbopol* 934P NF 中的至少一种。
[0014]本发明还提供了一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤:
[0015]( I)制备凝胶基质:将包含0.1-12重量份凝胶材料的溶质A加入到具有足以使凝胶材料形成凝胶的重量份的缓冲液中，得到凝胶基质；
[0016](2)制备药物溶液:将包含0.01-7重量份酒石酸溴莫尼定的溶质B溶解到具有足以使其溶解的重量份的注射用水中，得到药物溶液；
[0017](3)混合:将(2)步制得的药物溶液加入步骤(1)制得的凝胶基质中，混合均匀后通过微孔滤膜过滤，再从过滤膜上加注射用水至100重量份。
[0018]在本发明的一个优选实施方案中，所述溶质A除包含0.1-12重量份凝胶材料外，还包含0.1-3重量份增稠剂；所述溶质B除包含0.01-5重量份酒石酸溴莫尼定外，还包含
0.5-7重量份等渗调节剂和/或0.001-3重量份防腐剂。
[0019]本发明还提供了一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂在制备用于降低眼内压的药物中的应用，优选为在制备用于治疗青光眼药物中的应用。
[0020]本发明由于凝胶材料的引入，使得酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂克服了传统滴眼液的缺点，具有如下效果:[0021](I)因为凝胶组分可以增加药物的粘度，所以酒石酸溴莫尼定在角膜的滞留时间延长，起到缓释的作用，有效的解决了滴眼液代谢过快的问题，增加了生物利用度；同时也可以可以减少用药次数，从而降低由于全身吸收而导致的毒副作用；
[0022](2)通过实验我们发现凝胶组分增加了酒石酸溴莫尼定的角膜渗透能力，因而增加了有效药物浓度；提高了降眼压效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0023]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0024]图1 (A-L)为眼用凝胶制剂离体角膜透过曲线；
[0025]其中，图1 (A)表示实施例1的离体角膜透过曲线；图1 (B)表示实施例2的离体角膜透过曲线；图1 (C)表示实施例3的离体角膜透过曲线；图1 (D)表示实施例5的离体角膜透过曲线；图1 (E)表示实施例7的离体角膜透过曲线；图1 (F)表示实施例10的离体角膜透过曲线；图1 (G)表示滴眼液(0.01%)的离体角膜透过曲线；图1 (H)表示滴眼液(0.05%)的离体角膜透过曲线；图1 (I)表示滴眼液(0.1%)的离体角膜透过曲线；图1 (J)表示滴眼液(0.2%)的离体角膜透过曲线；图1 (K)表示滴眼液(2%)的离体角膜透过曲线；图1 (L)表示滴眼液(5%)的离体角膜透过曲线；
[0026]图2 (A-F)为滴眼液和眼用凝胶制剂的角膜组织HE染色图片(放大倍数:20X );
[0027]其中，图2 (A)为对照眼角膜组织HE染色图片；图2 (B)为实施例1角膜组织HE染色图片；图2 (C)为实施例3角膜组织HE染色图片；图2 (D)为实施例5角膜组织HE染色图片；图2 (E)为实施例7角膜组织HE染色图片；图2 (F)为实施例10角膜组织HE染色图片；
[0028]图3 (A-F)为滴眼液和眼用凝胶制剂的结膜组织HE染色图片(放大倍数:20X );
[0029]其中，图3 (A)为对照眼结膜组织HE染色图片；图3 (B)为实施例1结膜组织HE染色图片；图3 (C)为实施例3结膜组织HE染色图片；图3 (D)为实施例5结膜组织HE染色图片；图3 (E)为实施例7结膜组织HE染色图片；图3 (F)为实施例10结膜组织HE染色图片；
[0030]图4 (A-F)为滴眼液和眼用凝胶制剂的虹膜组织HE染色图片(放大倍数:20X );
[0031]其中，图4 (A)为对照眼虹膜组织HE染色图片；图4 (B)为实施例1虹膜组织HE染色图片；图4 (C)为实施例3虹膜组织HE染色图片；图4 (D)为实施例5虹膜组织HE染色图片；图4 (E)为实施例7虹膜组织HE染色图片；图4 (F)为实施例10虹膜组织HE染色图片；
[0032]图5为正常兔眼的眼用凝胶和滴眼液IOP差值-时间曲线图；
[0033]图6 (A-G)为眼用凝胶和滴眼液对水负荷高眼压兔眼IOP-时间曲线图；
[0034]其中，其中，图6 (A)为水负荷高眼压兔眼的正常组与滴眼液的IOP-时间曲线图；图6 (B)为水负荷高眼压兔眼的正常组与实施例1的IOP-时间曲线图；图6 (C)为水负荷高眼压兔眼的正常组与实施例2的IOP-时间曲线图；图6 (D)为水负荷高眼压兔眼的正常组与实施例3的IOP-时间曲线图；图6 (E)为水负荷高眼压兔眼的正常组与实施例5的IOP-时间曲线图；图6 (F)为水负荷高眼压兔眼的正常组与实施例7的IOP-时间曲线图；图6 (G)为水负荷高眼压兔眼的正常组与实施例10的IOP-时间曲线图；且在图6 (A-G)中，□表示正常组，?分别代表滴眼液、实施例1、实施例2、实施例3、实施例5、实施例7、实施例10 ；
[0035]图7为水负荷高眼压兔眼的眼用凝胶和滴眼液IOP差值-时间曲线图；
[0036]图8 (A-F)为眼用凝胶和滴眼液中药物在血浆中的药-时曲线图；
[0037]其中，图8 (A)为实施例1和滴眼液中药物在血浆中的药-时曲线图；图8 (B)为实施例2和滴眼液中药物在血浆中的药-时曲线图；图8 (C)为实施例3和滴眼液中药物在血浆中的药-时曲线图；图8 (D)为实施例5和滴眼液中药物在血浆中的药-时曲线图；图8 (E)为实施例7和滴眼液中药物在血浆中的药-时曲线图；图8 (F)为实施例10和滴眼液中药物在血浆中的药-时曲线图；在图8 (A-F)中，?表示滴眼液，分别表示实施例1、实施例2、实施例3、实施例5、实施例7、实施例10。
【具体实施方式】
[0038]为了能够清楚的说明本发明的方案，先将本发明所需的各组分进行解释。
[0039]本发明应用的缓冲液为本领域常用的安全、无毒、无刺激性的缓冲溶液，包括但不限于硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液，其具体成分不够成对本发明的限定。
[0040]本发明技术方案所用的缓冲液用来溶解包含凝胶材料的溶质A以形成凝胶，其用量的范围只要能完全溶解溶质A以形成凝胶即可。本发明技术方案采用的用量可以为能完全溶解包含凝胶材料的溶质A以形成凝胶的最小量或者略大于该最小量，例如最小量的
1.05倍，或最小量的1.1倍；其优选范围是15-35重量份。本领域技术人员可以容易的确定缓冲液的最小用量。例如，本领域技术人员可以通过将缓冲液在不断搅拌下慢慢加到溶质A中，当包含凝胶材料的溶质A刚好完全溶解于缓冲液并形成凝胶时，此时缓冲液的量即为最小量。可以理解的是，其它的用量范围也可以实现本发明技术方案，缓冲液的用量不能作为对本发明技术方案的限制。
[0041]本发明应用的丙烯酸聚合物可以理解为，以丙烯酸或丙烯酸的衍生物为单体聚合，或以它们为主而与其他不饱和化合物共聚合所制得的可以用作凝胶材料的安全、无毒、无刺激性的聚合物。
[0042]本发明应用的增稠剂为本领域常用的安全、无毒、无刺激性的增稠剂，包括但不限于羟丙基甲基纤维素HPMC E4M、HPMC F4M和HPMC K4M，其具体成分不够成对本发明的限定。
[0043]本发明应用的等渗调节剂为本领域常用的安全、无毒、无刺激性的等渗调节剂，包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和丙二醇，其具体成分不够成对本发明的限定。
[0044]本发明应用的防腐剂为本领域常用的安全、无毒、无刺激性的防腐剂，包括但不限于苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯，其具体成分不够成对本发明的限定。
[0045]下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0046]实施例1
[0047]制备酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂，总质量为100g，其中，酒石酸溴莫尼定
0.0ig, Carbopol? 974P nf0.lg，其余为注射用水。
[0048]其制备方法为:(I)制备凝胶基质，将0.1g Carbopollf- 974P NF在不断搅拌下加入15g磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀，制得凝胶基质；
[0049](2)制备药物溶液，将0.01g酒石酸溴莫尼定逐渐加入5g注射用水中，混合均匀，制得药物溶液；
[0050](3)混合:将(2)步制得的药物溶液在不断搅拌下加入(I)步制得的凝胶基质中，搅拌均匀，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤膜上加注射用水至100g。
[0051]实施例2-10
[0052]根据如实施例1所记载的方法，采用如表1所示组分及其重量份，分别制备实施例2到10中的眼用凝胶制剂；其中，在使用增稠剂时，其在制备凝胶基质的步骤中与凝胶材料一起加入到缓冲液中，在使用等渗调节剂和防腐剂时，其在制备药物溶液的步骤中与酒石酸溴莫尼定一起加入到注射用水中。
[0053]表1眼用凝胶制剂各组分及其重量份
[0054]
【权利要求】
1.一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂，其包含下列组分:
2.如权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其中，酒石酸溴莫尼定为0.05-3.0重量份，优选为0.05-0.2重量份，凝胶材料为0.2-2重量份，优选为0.2-0.5重量份。
3.如权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其中，所述眼用凝胶制剂还包含等渗调节剂、增稠剂和防腐剂中的至少一种；其重量份分别为0.5-5,0.1-3,0.001-3。
4.如权利要求3所述的眼用凝胶制剂，其中，所述等渗调节剂、增稠剂和防腐剂的重量份分别为 3-5、0.3-2、0.001-0.1。
5.如权利要求3所述的眼用凝胶制剂，其中，所述等渗调节剂为选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和丙二醇中的至少一种；所述防腐剂为选自苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯中的至少一种；所述增稠剂为选自HPMC E4M、HPMC F4M和HPMC K4M中的至少一种。
6.如权利要求1至5中任意一权利要求所述的眼用凝胶制剂，其中，所述凝胶材料为选自丙烯酸聚合物、羟丙基纤维素、结冷胶、海藻酸钠、壳聚糖中的至少一种。
7.如权利要求1-5中任意一权利要求所述的眼用凝胶制剂，其中，所述凝胶材料为 Carbopol*' 974P NF、Carbopol? 980NF、Carbopol? 98inf、Carbopol? 940NF、Carbopol? 94INF 和CarbopoI? 934P NF中的至少一种。
8.—种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤: (1)制备凝胶基质:将包含0.1-12重量份凝胶材料的溶质A加入到具有足以使凝胶材料形成凝胶的重量份的缓冲液中，得到凝胶基质； (2)制备药物溶液:将包含0.01-7重量份酒石酸溴莫尼定的溶质B溶解到具有足以使其溶解的重量份的注射用水中，得到药物溶液； (3)混合:将(2)步制得的药物溶液加入步骤(1)制得的凝胶基质中，混合均匀后通过微孔滤膜过滤，再从过滤膜上加注射用水至100重量份。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶质A除包含0.1-12重量份凝胶材料外，还包含0.1-3重量份增稠剂；所述溶质B除包含0.01-7重量份酒石酸溴莫尼定外，还包含0.5-5重量份等渗调节剂和/或0.001-3重量份防腐剂。
10.一种如权利要求1~7中任意一项所述的酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂在制备用于降低眼内压的药物中的应用，优选为在制备用于治疗青光眼药物中的应用。
【文档编号】A61K9/06GK103919717SQ201410150395
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月15日 优先权日:2014年4月15日
【发明者】刘志东, 庞晓晨, 李楠, 高秀梅, 胡利民, 李佳玮, 祁东利 申请人:天津中医药大学