专利名称：取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的酒石酸衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为β-分泌酶(β-secretase)抑制剂用于制备预防和/或治疗慢性神经退行性疾病如阿尔茨海默病及其它由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病的药物的用途。
背景技术：
阿尔茨海默病是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为进行性的记忆减退和认知障碍，最终丧失生活自理能力，其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结(neurofibrillary tangle)以及细胞外存在老年斑(senile plaque)。老年斑的主要成份是一系列长短不等的β-淀粉样多肽(β-amyloid peptide，Aβ)。
Aβ是一种含有39～43个氨基酸的多肽，来源于β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，β-APP)。βAPP在体内裂解有两种途径非淀粉样途径和淀粉样途径。非淀粉样途径是指β-APP经α-分泌酶、γ-分泌酶裂解后，不产生Aβ；淀粉样途径是指β-分泌酶在β-APP的N端进行裂解，产生包含完整Aβ序列的β-CTF(C-terminal fragments)，随后β-CTF被γ-分泌酶裂解形成Aβ。
β-分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶，也称之为BACE1、Asp2或Memapsin-2)(Sinha S，Anderson JP，Barbour R，et alNa ture，1999，402(6761)537-540.)。由于Aβ的产生与代谢、解离与聚积的不均衡，异常多的Aβ逐渐聚积形成老年斑，从而导致了其它如神经纤维缠结、小神经胶质细胞炎症、神经元细胞衰亡和神经递质缺乏等病理改变，最终形成老年痴呆症。β-分泌酶是产生Aβ的限速酶，因此，通过抑制β-分泌酶的活性来减少或阻断Aβ的生成，从而降低Aβ的含量，防止Aβ在脑内聚积继续形成老年斑来预防或治疗阿尔茨海默病(Hardy J，Dennis DJ.Science，2002，297353-356.)。同时也可以用于预防或治疗其它由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合征等疾病。
BACE1基因敲除的小鼠脑内没有Aβ的产生，生活基本正常，进一步表明可以通过阻断Aβ的产生来预防或治疗由Aβ聚集或沉淀引起的疾病，特别是阿尔茨海默病等神经退行性疾病，并且推断不会产生很大的副作用(Roberds SL，Anderson J，Basi G，et alHum MolGenet，2001，10(12)1317-1324.)。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发β-分泌酶抑制剂，通过抑制β-分泌酶的活性，减少或阻断淀粉样前体蛋白被β-分泌酶代谢生成β-淀粉样多肽，从而降低β-淀粉样多肽的含量，防止其在脑内聚积形成老年斑来治疗或预防阿尔茨海默病等相关的神经退行性疾病及其它由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合征等疾病。
本发明人经过研究发现，具有下面通式I的化合物具有抑制β-分泌酶的活性，可以减少淀粉样前体蛋白被β-分泌酶代谢生成β-淀粉样多肽，从而降低β-淀粉样多肽在体内的含量，可以防止其在体内继续聚积形成沉淀。因此，β-分泌酶抑制剂可以用于治疗或预防阿尔茨海默病等相关的神经退行性疾病及其它由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合征等疾病。
根据本发明的一个方面，本发明涉及通式I的化合物、或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物
其中 X是O，S； Z是CH2，O，S，NH； R1为C1-C22直链或支链烷基，C2-C22直链或支链烯基，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基链中的C原子任选被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所间隔； R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢，羟基，C1-C12直链或支链烷基，C2-C12直链或支链烯基，C3-C7环烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基； Ar，Ar1和Ar2各自独立地选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1-6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1-4个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，羟甲基，三氟甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，苄胺基，C1-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烯基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2； 取代基R2X-和取代基R3X-的构型相同或不同，为R构型或S构型。
根据本发明的优选实施方式，本发明涉及如下通式Ia化合物
其中 Z是CH2，O，S，NH； R1为C1-C22直链或支链烷基，C2-C22直链或支链烯基，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基链中的C原子任选被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所间隔； R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢，羟基，C1-C12直链或支链烷基，C2-C12直链或支链烯基，C3-C7环烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基； Ar，Ar1和Ar2各自独立地选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1-6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1-4个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，羟甲基，三氟甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，苄胺基，C1-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烯基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2； 取代基R2X-和取代基R3X-的构型相同或不同，为R构型或S构型。
根据本发明的进一步优选实施方式，本发明涉及如下通式Ib化合物
其中 Z是CH2，O，S，NH； R1为C1-C22直链或支链烷基，C2-C22直链或支链烯基，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基链中的C原子任选被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所间隔； Ar，Ar1和Ar2各自独立地选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1-6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1-4个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，羟甲基，三氟甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，苄胺基，C1-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烯基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2； 两个取代基羟基的构型相同或不同，为R构型或S构型。
对于上述式I、式Ia或式Ib的R1定义中的C1-C22直链或支链烷基，更为优选的是R1为C1-C6直链或支链烷基；而对于其中的C2-C22直链或支链烯基，更为优选的是R1为C2-C6直链或支链烯基。
更优选以下式Ia化合物 (1)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯； (2)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯； (3)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯； (4)L-(2 R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯； (5)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯； (6)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-苄基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯； (7)L-(2R，3R)-N-苄基-2，3-二乙酯基-3-(4-苄基-哌嗪-1-基-甲酰基)-丙酰胺； 或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
更进一步优选以下式Ib化合物 (8)L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯； (9)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯； (10)L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸； (11)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基甲基)-环己基甲酸甲酯； (12)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-甲基]-苯甲酸； (13)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸甲酯； (14)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸； (15)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-环己基甲酸； (16)L-(2R，3R)-5-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯； (17)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯； (18)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-环己基甲酸甲酯； (19)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯； (20)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯； (21)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯； (22)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯； (23)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯； (24)L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯； (25)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸苄酯； (26)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-环己基甲酸乙酯； (27)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羟基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯； (28)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯； (29)L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺； (30)L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺； (31)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羟基-3-(4-甲氧羰基-苄基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯； 或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
本发明还涉及如通式I所示化合物的合适的可药用的盐、溶剂合物或水合物，其中可药用的盐包括但不局限于通式I化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所形成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所形成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂合物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明还涉及通式I化合物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式I化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(％是指重量百分比)。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及制备通式I化合物或其可药用的盐、溶剂合物或水合物的制备方法。具体地说，本发明提供了制备通式I化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的方法，下面针对亚类结构分别加以描述。
其中R2和R3均为-CO-CH3的通式Ia化合物的制备方法如下，其中R1、Ar和Z具有如上所述的定义 (i)在酸如硫酸的催化下，将化合物1(L-或D-酒石酸)与一种低级脂肪酸酐如醋酐加热回流，得到化合物2；
(i)将化合物2溶于合适的溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺中，与等摩尔的ArNH2发生酰化反应，得到化合物3，其中Ar如上定义；
(iii)将化合物3溶于合适的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，加入适量的二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，与其中R1和Z如上定义的R1ZH(醇或胺)发生酯化或酰化反应，得到本发明式Ia化合物的特例
(iv)将化合物Ia溶于合适的溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇，用浓氨水或氨气氨解，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾水解，甲醇钠、乙醇钠催化发生酯交换，得到本发明式Ib化合物的特例；
通式Ib化合物的制备方法如下，其中R1、Ar和Z具有如上所述的定义 (i)在酸如硫酸、强酸型离子交换树脂催化下，将化合物1(L-或D-酒石酸)与其中R为C1-C4烷基的脂肪醇ROH，如甲醇、乙醇加热回流，得到化合物2；
(ii)化合物2在质子酸或路易斯酸如对甲苯磺酸、三氟化硼的催化下，在惰性溶剂如四氢呋喃、甲苯中，与其中R3和R4为C1-C4烷基的式R3C(O)R4酮、如丙酮加热回流，得到缩酮化合物3；
(iii)将化合物3溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氧六环中，加入一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物3的摩尔比为1∶1)，在0℃～室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物4；
(iv)将化合物4溶于合适的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在适量的二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4-二甲氨基吡啶催化下，与ArNH2发生酰化反应，得到化合物5；
(v)将化合物5溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氧六环中，加入一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物5的摩尔比为1∶1)，在0℃～室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物6；
(vi)将化合物6溶于合适的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在适量的二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，与其中R1和Z如上定义的R1ZH(醇或胺)发生酯化或酰化反应，得到化合物7；
(vii)将化合物7溶于合适的溶剂如甲醇、乙醇中，加入适量的质子酸如盐酸、硫酸的催化下，去除丙酮叉保护基，得到本发明式Ib化合物的特例；
关于制备本发明通式I化合物更详尽的资料参见实施例。
根据本发明进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其包含通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用载体或赋形剂。
根据本发明的再一个方面，本发明涉及通式I的化合物、或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病，所述疾病包括但不限于阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合征等疾病。
本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括以合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。
可以以下方面的任意方式施用本发明化合物的药物组合物口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物或含有它的药物组合物有效治疗中枢神经系统疾病，优选心室内途径用药从而克服化合物可能的较低的血脑屏障透过率。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的润滑剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，该赋形剂在室温下呈固体状态，而在体温下熔化释出药物，如可可脂，其它甘油酯或蜂蜡。
对胃外给药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医生的主管判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/Kg体重/天。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
具体实施例方式 下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H-NMR 400MHz。比旋光度由PE-243B型旋光仪，λNa＝589nm，测定温度20℃。
实施例1.L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐的制备 将10.00g(66.7mmol)L-酒石酸溶于31.5ml醋酐中，搅拌下加入0.3ml浓硫酸，缓慢升温至回流，继续搅拌40分钟，冷却至室温，析出固体，过滤，用无水乙醚洗涤，得10.00浅黄色固体，收率69.4％。
步骤2L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)丙酸的制备 将3.30g(15.3mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐20ml二氯甲烷中，冰浴下滴加溶有2.19g(15.3mmol)2-萘胺的6ml二氯甲烷溶液，搅拌4小时，反应完毕。用4％的碳酸氢钠溶液碱化至PH值8左右，用CH2Cl2萃取2次，弃去有机相，水层用1M HCl调节PH值至1-2，用CH2Cl2萃取3次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得白色固体4.60g，收率83.9％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.00(3H，s，CH3)，2.06(3H，s，CH3)，5.65(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.74(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，7.43(1H，t，J＝8.12Hz，ArH)，7.49(1H，t，J＝8.40Hz，ArH)，7.58(1H，d，J＝8.96Hz，ArH)，7.87(3H，m，ArH)，8.21(1H，s，ArH)，10.43(1H，s，CONH)，13.85(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)360.1([M+1]+，100)，318(32)。
步骤3L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基丙酸甲酯的制备 将0.36g(1.0mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酸与0.22g(1.0mmol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于10ml无水四氢呋喃中，再加入0.20g(1.5mmol)HOBt、0.12g(1.0mmol)三乙胺和0.31g(1.5mmol)DCC，室温搅拌反应2小时，过滤除去反应中产生的固体，母液减压蒸干得油状物，进行硅胶柱层析，用环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得0.22g白色固体，收率41.4％，比旋光度[α]D20＝-14.3°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.10(3H，s，CH3)，2.13(3H，s，CH3)，3.05(2H，m，CH2)，3.66(3H，s，CH3)，4.49(1H，m，CH)，5.54(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，5.66(1H，d，J＝2.56Hz，CH)，7.18-7.24(5H，m，ArH)，7.43(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.48(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.58(1H，m，ArH)，7.85(3H，m，ArH)，8.17(1H，d，J＝1.96Hz，ArH)，8.59(1H，d，J＝8.12Hz，CONH)，10.39(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C28H28N2O8520.1846，实测值520.1831。
实施例2.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)丙酸的制备 采用与实施例1步骤2类似的方法制备，将7.49g(34.6mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐与6.41g(34.6mmol)对苯氧基苯胺反应，得灰色固体8.97g，收率64.8％，比旋光度[α]D20＝-10.3°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.06(3H，s，CH3)，2.13(3H，s，CH3)，5.58(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.64(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，6.90(4H，m，ArH)，7.12(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.37(2H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，10.24(1H，s，CONH)，13.88(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)402.1([M+1]+，100)，360.0(36)。
步骤2L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制备 将2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)丙酸与1.01g(5.00mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到1.60g白色固体，收率58.3％，比旋光度[α]D20＝+7.5°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.07(3H，s，CH3)，2.11(3H，s，CH3)，3.84(3H，s，CH3)，4.31(1H，m，×CH2)，4.51(1H，m，×CH2)，5.58(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，5.75(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，6.98(4H，m，ArH)，7.11(1H，t，J＝7.60Hz，ArH)，7.38(4H，m，ArH)，7.52(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，7.93(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，8.86(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，10.27(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C29H28N2O9548.1791，实测值548.1791。
实施例3.L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制备
将实施例2制备的2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)丙酸与0.77g(5.00mmol)4-氨基丁酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到1.20g白色固体，收率48.0％，比旋光度[α]D20＝+8.1°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.85(2H，m，CH2)，2.20(6H，s，2×CH3)，2.37(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，CH2)，3.66(3H，s，CH3)，5.74(2H，s，2×CH)，6.89(1H，br，CONH)，6.97(4H，m，ArH)，7.08(1H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.32(2H，t，J＝8.12Hz，ArH)，7.44(2H，d，J＝8.56Hz，ArH)，8.54(1H，br，CONH)；HREI-MS理论值C25H28N2O9500.1795，实测值500.1780。
实施例4.L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)丙酸的制备 采用与实施例1步骤2类似的方法制备，将5.2g(24.1mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐与5.30g(24.1mmol)对苯氧基苯胺反应，得浅黄色固体6.40g，收率62.7％，比旋光度[α]D20＝-10.1°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，s，CH3)，0.90(3H，s，CH3)，1.46(2H，s，CH2)，1.58(2H，s，CH2)，2.05(3H，s，CH3)，2.15(3H，s，CH3)，3.10(2H，s，CH2)，3.33(2H，s，CH2)，3.91(3H，s，CH3)，5.58(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，5.67(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，7.04(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.38(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.54(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，10.32(1H，s，CONH)，13.74(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)437.1([M+1]+，100)，335.9(16)。
步骤2L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯的制备 将1.50g(3.44mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)丙酸与0.70g(3.44mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到1.20g白色固体，收率59.8％，比旋光度[α]D20＝+17.8°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)0.73(3H，t，J＝7.32Hz，CH3)，0.96(3H，t，J＝7.28Hz，CH3)，1.51(2H，m，CH2)，1.66(2H，m，CH2)，2.10(3H，s，CH3)，2.11(3H，s，CH3)，3.13(2H，t，J＝7.60Hz，CH2)，3.40(2H，m，CH2)，4.38(1H，m，×CH2)，4.58(1H，m，×CH2)，5.78(1H，d，J＝3.12Hz，CH)，5.80(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，7.06(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.25-7.31(4H，m，ArH)，7.40(1H，br，CONH)，7.54(1H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.96(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.90(1H，br，CONH)；FAB-MSm/e(％)584.0([M+1]+，100)。
实施例5.L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3，5-二甲氧羰基苯基氨甲酰基)丙酸的制备 采用与实施例1步骤2类似的方法制备，将7.43g(34.4mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐与7.20g(24.1mmol)5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯反应，得浅黄色油状物10.00g，收率70.1％，比旋光度[α]D20＝-6.3°(20mg/2 ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.06(3H，s，CH3)，2.16(3H，s，CH3)，3.90(6H，s，2×CH3)，5.61(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.69(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，8.21(1H，s，ArH)，8.48(2H，s，ArH)，10.69(1H，s，CONH)，13.77(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)426.0([M+1]+，100)，384.0(22)。
步骤2L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯的制备 将1.50g(3.53mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3，5-二甲氧羰基苯基氨甲酰基)丙酸与0.76g(3.53mmol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到1.10g白色固体，收率53.2％，比旋光度[α]D20-8.1°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)2.05(3H，s，CH3)，2.21(3H，s，CH3)，3.14(2H，m，CH2)，3.76(3H，s，CH3)，3.95(6H，s，2×CH3)，4.91(1H，m，CH)，5.78(1H，d，J＝3.36Hz，CH)，5.80(1H，d，J＝3.04Hz，CH)，6.57(1H，d，J＝8.12Hz，CONH)，706(2H，m，ArH)，7.27(3H，m，ArH)，7.38(2H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.43(1H，br，CONH)，8.45(1H，s，ArH)；HREI-MS理论值C28H30N2O12586.1799，实测值586.1777。
实施例6.L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-苄基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯的制备
将实施例5制备的1.50g(3.53mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3，5-二甲氧羰基苯基氨甲酰基)丙酸与0.71g(3.53mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到0.42g白色固体，收率20.8％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.10(6H，s，2×CH3)，3.84(3H，s，CH3)3.90(6H，s，2×CH3)，4.33(1H，m，×CH2)，4.50(1H，m，×CH2)，5.60(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.77(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，7.38(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.91(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.90(1H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.45(2H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.89(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.89(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C27H28N2O12572.1642，实测值572.1661。
实施例7.L-(2R，3R)-N-苄基-2，3-二乙酯基-3-(4-苄基-哌嗪-1-基-甲酰基)-丙酰胺的制备
步骤1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(苄氨甲酰基)丙酸的制备 采用与实施例1步骤2类似的方法制备，将2.16g(10.0mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐与1.07g(10.0mmol)苄胺反应，得白色固体2.80g，收率86.7％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.00(3H，s，CH3)，2.12(3H，s，CH3)，4.23(1H，m，×CH2)，4.37(1H，m，×CH2)，5.52(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，5.54(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，7.19-7.31(5H，m，ArH)，8.76(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，13.70(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)324.0([M+1]+，100)，91.0(20)。
步骤2L-(2R，3R)-N-苄基-2，3-二乙酯基-3-(4-苄基-哌嗪-1-基-甲酰基)-丙酰胺的制备 将1.24g(3.83mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(苄氨甲酰基)丙酸与0.67g(3.83mmol)4-苄基哌嗪按照合成化合物1的方法反应，得到0.80g白色固体，收率43.4％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.94(1H，m，×CH2)，2.06(3H，s，CH3)，2.15(3H，s，CH3)，2.40(2H，m，CH2)，2.42(2H，m，CH2)，3.34(1H，br，×CH2)，3.61(3H，s，CH3)，3.64(2H，s，CH2)，4.35(1H，m，×CH2)，4.64(1H，m，×CH2)，5.66(1H，d，J＝3.64Hz，CH)，5.87(1H，d，J＝3.64Hz，CH)，6.72(1H，t，J＝6.04Hz，CONH)，7.27-7.33(10H，m，ArH)；FAB-MS m/e(％)482.0([M+1]+，100)。
实施例8.L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸单甲酯的制备 将8.59g(39.4mmol)L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸二甲酯溶于200ml的水/二氧六环(体积比1∶1)混合溶液中，搅拌下将39.4ml 1M NaOH在30分钟内缓慢滴加完毕，继续室温搅拌1小时，用CH2Cl2萃取3次，弃去有机相，水层用1M HCl调节PH值至2-3，用CH2Cl2萃取3次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，进行硅胶柱层析，先用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，再用乙酸乙酯洗脱，得6.8g淡黄色油状物，收率84.6％，比旋光度[α]D20＝-51.2°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.50(3H，s，CH3)，1.52(3H，s，CH3)，3.84(2H，s，CH2)，4.83(1H，d，J＝5.60Hz，CH)，4.89(1H，d，J＝5.64Hz，CH)，9.76(1H，br，OH)。
步骤2L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯的制备 将6.0g(29.4mmol)L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸单甲酯与3.78g(35.2mmol)苄胺溶于140ml无水四氢呋喃中，再加入5.96g(44mol)HOBt，和9.08g(44mol)DCC，室温反应2小时，过滤除去反应中产生的固体，母液减压蒸干得油状物，进行硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到7.8g无色油状物，收率86.4％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.33(3H，t，JHH＝7.00Hz，CH3)，1.45(3H，s，CH3)，1.46(3H，s，CH3)，4.30(2H，q，J＝7.00Hz，CH2)，4.44-4.55(2H，m，CH2)，4.77(1H，d，J＝5.52Hz，CH)，4.82(1H，d，J＝5.30Hz，CH)，6.82(1H，br，CONH)，7.26-7.38(5H，m，ArH)。
步骤3L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸的制备 将7.56g(24.6mmol)L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸乙酯溶于300ml的水/二氧六环(体积比1∶1)混合溶液中，搅拌下将24.6ml 1M NaOH在30分钟内缓慢滴加完毕，继续室温搅拌1小时，用CH2Cl2萃取3次，弃去有机相，水层用1M HCl调节PH值至2，用CH2Cl2萃取3次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得6.5g淡黄色油状物，收率94.4％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.46(3H，s，CH3)，1.51(3H，s，CH3)，4.58-4.65(4H，m，CH2和2×CH)，7.30(1H，br，CONH)，7.31-7.37(5H，m，ArH)，11.25(1H，br，OH)。
步骤4L-(4R，5R)-4-{[(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯的制备 将0.28g(1.0mmol)L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸与0.20g(1.0mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐溶于10ml无水四氢呋喃中，再加入0.20g(1.5mmol)HOBt、0.12g(1.0mmol)三乙胺和0.31g(1.5mmol)DCC，室温搅拌反应2小时，过滤除去反应中产生的固体，母液减压蒸干得油状物，进行硅胶柱层析，用环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得0.25g无色油状物，收率58.5％，比旋光度[α]D20＝-33.8°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.41(6H，s，2×CH3)，3.84(3H，m，CH3)，4.33(2H，t，J＝6.16Hz，CH2)，4.40(2H，t，J＝6.16Hz，CH2)，4.59(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，4.63(1H，d，J＝4.76Hz，CH)，7.26-7.32(5H，m，ArH)，7.41(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.91(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.71(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.83(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；FAB-MS m/e(％)427.1([M+1]+，100)，91.2(32)。
步骤5L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯的制备 将0.20g(0.47mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，加入0.5ml 1N HCl，加热回流8小时，减压蒸干得油状物，进行硅胶柱层析，用环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到0.10g白色固体，收率55.2％，mp205-206℃，比旋光度[α]D20＝+90.4°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，CH3)，4.28-4.50(6H，m，2×CH2和2×CH)，5.77(2H，m，2×OH)，7.22(1H，m，ArH)，7.30(4H，m，ArH)，7.44(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.89(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.71(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.83(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；EI-MS m/e(％)386.1(M+，40)，194.0(92)，91.1(100)；HREI-MS理论值C20H22N2O6386.1478，实测值386.1490。
实施例9.L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰-L-苯丙氨酸甲酯的制备 将实施例8制备的0.56g(2.0mmol)L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸与0.44g(2.0mmol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，按照实施例8步骤4的方法反应，得到0.88g无色油状物，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率100.0％。
步骤2L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯的制备 将0.60g(1.36mmol)L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰-L-苯丙氨酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反应，得到0.30g白色固体，收率55.1％，比旋光度[α]D20＝+86.4°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.05(2H，m，CH2)，3.61(3H，s，CH3)，4.27-4.40(4H，m，CH2和2×CH)，4.58(H，m，CH)，5.61(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，5.83(1H，d，J＝7.56Hz，OH)，7.18-7.29(10H，m，ArH)，7.90(1H，d，J＝8.12Hz，CONH)，8.21(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；EI-MS m/e(％)400.1(M+，30)，194.0(62)，91.1(100)；HREI-MS理论值C21H24N2O6400.1634，实测值400.1623。
实施例10.L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸的制备
将实施例9制备的0.20g(0.50mmol)L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯溶于5ml的水/二氧六环(体积比1∶1)混合溶液中，加入1ml 1N NaOH，室温搅拌4小时，用CH2Cl2萃取3次，弃去有机相，水层用1M HCl调节PH值至2，用CH2Cl2萃取3次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得0.07g白色固体，收率36.2％，mp236-238℃，比旋光度[α]D20＝+118°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.04(2H，m，CH2)，4.28-4.39(4H，m，CH2和2×CH)，4.55(H，m，CH)，5.58(1H，br，OH)，5.83(1H，d，J＝7.56Hz，OH)，7.18-7.30(10H，m，ArH)，7.69(1H，d，J＝7.84Hz，CONH)，8.21(1H，t，J＝5.88Hz，CONH)，13.00(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)387.1([M+1]+，100)，91.0(82)。
实施例11L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基甲基)-环己基甲酸甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-4-{[(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}环己基甲酸甲酯的制备 将实施例8制备的0.62g(2.2mmol)L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸与0.46g(2.2mmol)(4-氨甲基)环己基甲酸甲酯盐酸盐按照实施例8步骤4的方法反应，得到0.42g无色油状物，收率44.2％，比旋光度[α]D20＝-34.3°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.24(2H，m，CH2)，1.40(7H，m，2×CH3和1/2×CH2)，1.69(2H，d，J＝12.6Hz，CH2)，1.88(2H，d，J＝11.2Hz，CH2)，2.22(1H，m，×CH2)，2.96(2H，m，CH2)，3.57(3H，s，CH3)，4.31(2H，d，J＝11.4Hz，CH2)，4.51(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，4.55(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，7.23-7.31(5H，m，ArH)，8.14(1H，t，J＝5.48Hz，CONH)，8.81(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；EI-MSm/e(％)432.2(M+，35)，176.1(84)，91.1(100)。
步骤2L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基甲基)-环己基甲酸甲酯的制备 将0.40g(0.93mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}环己基甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反应，得到0.11g白色固体，收率29.4％，mp153-154℃，比旋光度[α]D20＝+83.9°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.92(2H，m，CH2)，1.26(2H，m，CH2)，1.42(1H，m，CH)，1.74(2H，m，CH2)，1.86(2H，m，CH2)，2.22(1H，m，CH)，2.97(2H，m，CH2)，3.59(3H，s，CH3)，4.26-4.39(4H，m，CH2和2×CH)，5.60(2H，m，2×OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.28(4H，m，ArH)，7.64(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.19(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)；EI-MSm/e(％)392.1(M+，20)，258.1(92)，91.0(100)；HREI-MS理论值C20H28N2O6392.1947，实测值392.1951。
实施例12.L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-甲基]-苯甲酸的制备
将实施例8制备的0.40g(0.93mmol)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯溶于5ml的水/二氧六环(体积比1∶1)混合溶液中，按照合成化合物10的方法反应，得到0.05g白色固体，收率7.7％，mp177-178℃，比旋光度[α]D20＝+106°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)4.28-4.48(6H，m，2×CH2和2×CH)，5.77(2H，m，2×OH)，7.22(1H，m，ArH)，7.30(4H，m，ArH)，7.41(2H，d，J＝8.16Hz，ArH)，7.87(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.71(1H，t，J＝6.48Hz，CONH)，8.83(1H，t，J＝6.48Hz，CONH)，12.81(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)373.2([M+1]+，100)，318.4(40)，274.4(72)。
实施例13.L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-4-(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基丁酸甲酯的制备 将实施例8制备的1.68g(6.0mmol)L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸与0.90g(6.0mmol)4-氨基丁酸甲酯盐酸盐按照实施例8步骤4的方法反应，得到1.20g无色油状物，收率52.9％，比旋光度[α]D20＝-33.4°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.39(6H，s，2×CH3)，1.69(2H，m，CH2)，2.31(2H，t，J＝7.56Hz，CH2)，3.12(2H，m，CH2)，3.58(3H，s，CH3)，4.32(2H，d，J＝6.16Hz，CH2)，4.51(1H，d，J＝6.16Hz，CH)，4.54(1H，d，J＝6.16Hz，CH)，7.22-7.34(5H，m，ArH)，8.19(1H，t，J＝5.60Hz，CONH)，8.81(1H，t，J＝5.88Hz，CONH)；EI-MS m/e(％)378.1(M+，35)，186(63)，176.1(100)，91.1(98)。
步骤2L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸甲酯的制备 将1.20g(3.17mmol)L-(4R，5R)-4-(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基丁酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反应，得到0.40g白色固体，收率37.3％，mp142-145℃，比旋光度[α]D20＝+84.8°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.69(2H，m，CH2)，2.31(2H，t，J＝7.00Hz，CH2)，3.13(2H，m，CH2)，3.58(3H，s，CH3)，4.27-4.39(4H，m，CH2和2×CH)，5.59(2H，m，2×OH)，7.22(1H，m，ArH)，7.29(4H，m，ArH)，7.78(1H，t，J＝6.20Hz，CONH)，8.18(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)，12.81(1H，br，COOH)；EI-MS m/e(％)338.1(M+，10)，204.1(84)，91.1(100)；HREI-MS理论值C16H22N2O6338.1478，实测值338.1480。
实施例14.L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸的制备
将实施例13制备的0.40g(1.18mmol)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸甲酯溶于溶于5ml的水/二氧六环(体积比1∶1)混合溶液中，按照合成化合物10的方法反应，得到0.20g白色固体，收率52.2％，mp169-170℃，比旋光度[α]D20＝+86.2°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.66(2H，m，CH2)，2.22(2H，t，J＝7.00Hz，CH2)，3.13(2H，m，CH2)，4.26-4.38(4H，m，CH2和2×CH)，5.57(2H，m，2×OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.29(4H，m，ArH)，7.75(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.18(1H，t，J＝6.96Hz，CONH)，12.00(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)325.2([M+1]+，100)，194.1(18)，91.1(47)。
实施例15.L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-环己基甲酸的制备
将实施例11制备的0.50g(1.28mmol)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-环己基甲酸甲酯溶于5ml的水/二氧六环(体积比1∶1)混合溶液中，按照合成化合物10的方法反应，得到0.30g白色固体，收率62.2％，mp236-238℃，比旋光度[α]D20＝+80.2°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.90(2H，m，CH2)，1.22(2H，m，CH2)，1.40(1H，m，CH)，1.73(2H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.01(1H，m，CH)，2.98(2H，m，CH2)，4.27-4.40(4H，m，CH2和2×CH)，5.60(2H，m，2×OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.28(4H，m，ArH)，7.64(1H，t，J＝5.92Hz，CONH)，8.20(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)；11.95(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)379.2([M+1]+，100)，91.1(17)。
实施例16.L-(2R，3R)-5-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-5-[(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-1，3-苯二甲酸二甲酯的制备 将实施例8制备的2.80g(10.0mmol)L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸与2.10g(10.0mmol)5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯按照实施例8步骤4的方法反应，得到1.70g白色固体，mp146-147℃，收率36.2％，比旋光度[α]D20＝-47.8°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.46(6H，s，2×CH2)，4.35(2H，d，J＝6.16Hz，CH2)，4.72(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，4.76(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，7.22-7.35(5H，m，ArH)，8.21(1H，s，ArH)，8.59(2H，s，ArH)，8.75(1H，br，CONH)，10.68(1H，s，CONH)；EI-MS m/e(％)470.2(M+，65)，209.1(51)，176.1(98)，91.1(100)。
步骤2L-(2R，3R)-5-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯的制备 将1.10g(2.34mmol)L-(4R，5R)-5-[(5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-1，3-苯二甲酸二甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反应，得到0.40g白色固体，收率39.7％，比旋光度[α]D20＝+137.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.58(6H，s，2×CH3)，4.27-4.50(4H，m，CH2和2×CH)，5.89(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.97(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.30(4H，m，ArH)，8.18(1H，t，J＝1.40Hz，ArH)，8.33(1H，t，J＝6.32Hz，CONH)，8.70(2H，d，J＝1.44Hz，ArH)，10.29(1H，s，CONH)；EI-MS m/e(％)430.0(M+，15)，194.0(49)，91.0(100)；HRE I-MS理论值C21H22N2O8430.1376，实测值430.1361。
实施例17.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-4-(5-萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯的制备 将实施例8制备的6.0g(29.4mmol)L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸单甲酯与5.03g(35.2mmol)2-萘胺按照实施例8步骤2的方法反应，得8.5g油状物，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率87.9％。
步骤2L-(4R，5R)-4-(5-萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸的制备 将8.09g(24.6mmol)L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯溶于300ml的水/二氧六环(体积比1∶1)混合溶液中，按照实施例8步骤3的方法反应，得6.0g淡黄色固体，收率77.4％，mp168-169℃，比旋光度[α]D20＝-44.1°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.45(3H，s，CH3)，1.46(3H，s，CH3)，4.80(1H，d，J＝5.88Hz，CH)，4.84(1H，d，J＝5.88Hz，CH)，7.42(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.49(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.66(2H，m，ArH)，7.83-7.90(3H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，10.40(1H，br，CONH)，13.25(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)316.2([M+1]+，100)，143.2(19)。
步骤3L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯的制备 将1.28g(4.0mmol)L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸与0.80g(2.0mmol)(4-氨甲基)苯甲酸甲酯按照实施例8步骤4的方法反应，得到1.24g无色油状物，收率67.1％，比旋光度[α]D20＝-58.9°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.47(3H，s，CH3)，1.49(3H，s，CH3)，3.83(3H，s，CH3)，4.42(2H，m，CH2)，4.75(1H，d，J＝6.20Hz，CH)，4.81(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，7.41-7.49(4H，m，ArH)，7.68(1H，m，ArH)；7.66(1H，m，ArH)，7.83-7.92(5H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，8.89(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，10.45(1H，br，CONH)；HREI-MS理论值C26H26N2O6462.1791，实测值462.1788。
步骤4L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制备 将1.10g(2.38mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反应，得到0.80g白色固体，收率79.6％，比旋光度[α]D20＝+174.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.85(3H，s，CH3)，4.38(1H，d，J＝15.68Hz，CH)，4.53(1H，d，J＝1.68Hz，×CH2)，4.52(2H，m，CH和1/2×CH2)，6.02(2H，br，2×OH)，7.40-7.49(4H，m，ArH)，7.69-7.91(6H，m，ArH)，8.45(1H，t，J＝1.40Hz，ArH)，8.8.47(1H，br，CONH)，9.86(1H，br，CONH)；EI-MS m/e(％)422.0(M+，45)，143.2(100)；HREI-MS理论值C23H22N2O6422.1480，实测值422.1480。
实施例18.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-环己基甲酸甲酯的制备
步骤1L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}环己基甲酸甲酯的制备 将实施例17制备的0.64g(2.0mmol)L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸与0.41g(2.0mmol)(4-氨甲基)环己基甲酸甲酯盐酸盐按照实施例8步骤4的方法反应，得到0.70g白色固体，mp130-131℃，收率74.8％，比旋光度[α]D20＝-61.6°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.28(2H，m，CH2)，1.40(7H，m，2×CH3和1/2×CH2)，1.71(2H，d，J＝12.36Hz，CH2)，1.87(2H，d，J＝11.48Hz，CH2)，2.22(1H，m，×CH2)，2.99(2H，t，J＝6.44Hz，CH2)，3.57(3H，s，CH3)，4.70(2H，d，J＝6.72Hz，2×CH)，7.43(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.49(1H，t，J＝8.16Hz，ArH)，7.66(2H，m，ArH)，7.83-7.89(3H，m，ArH)，8.17(1H，br，CONH)，8.34(1H，s，ArH)，10.39(1H，br，CONH)；HREI-MS理论值C26H32N2O6468.2260，实测值468.2261。
步骤2L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-环己基甲酸甲酯的制备 将0.50g(1.07mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酰)氨基]-甲基}环己基甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反应，得到0.22g白色固体，收率48.1％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.27(2H，m，CH2)，1.46(1H，m，CH)，1.74(2H，m，CH2)，1.98(2H，m，CH2)，2.23(1H，m，CH)，2.97(2H，m，CH2)，3.57(3H，s，CH3)，4.34(1H，d，J＝5.32Hz，CH)，4.45(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，5.78(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.95(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.41(1H，t，J＝6.76Hz，ArH)，7.47(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.72-7.87(5H，m，ArH)，8.44(1H，s，CONH)，9.80(1H，s，CONH)；EI-MS m/e(％)428.2(M+，60)，258.1(30)，143.1(100)；HREI-MS理论值C23H28N2O6428.1947，实测值428.1947。
实施例19.L-(2R，3R)-2-[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制备
将实施例1制备的0.45g(0.87mmol)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的甲醇中，室温搅拌12小时，过滤，母液减压蒸干得油状物，进行硅胶柱层析，用环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得0.28g油状物，收率41.4％，收率74.7％，比旋光度[α]D20＝+129.5°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.08(2H，m，CH2)，3.63(3H，s，CH3)，4.35(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，4.45(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，4.63(1H，q，J＝7.28Hz，CH)，5.89(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.96(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.18-7.28(5H，m，ArH)，7.40(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.45(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.78-7.93(5H，m，ArH)，8.42(1H，s，CONH)，9.77(1H，s，CONH)；HRE I-MS理论值C24H24N2O6436.1637，实测值436.1637。
实施例20.L-(2R，3R)-2-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制备 将实施例2制备的2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)丙酸与1.08g(5.00mmol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到1.20g白色固体，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率42.7％。
步骤2L-(2R，3R)-2-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制备 将0.45g(0.80mmol)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的乙醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.24g白色固体，收率61.0％，比旋光度[α]D20＝+113.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.00Hz，CH3)，3.06(2H，d，J＝6.72Hz，CH2)，4.07(2H，q，J＝7.28Hz，CH2)，4.31(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.40(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.59(1H，m，CH)，5.81(1H，d，J＝7.04Hz，OH)，5.92(1H，d，J＝7.32Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.17-7.30(5H，m，ArH)，7.36(2H，m，ArH)，7.74(2H，d，J＝6.72Hz，ArH)，7.87(1H，t，J＝8.12Hz，CONH)，9.65(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C27H28N2O7492.1897，实测值492.1901。
实施例21.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制备
将实施例2制备将0.50g(0.91mmol)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.25g白色固体，收率59.2％，比旋光度[α]D20＝+138.0°(20mg/2ml，DMSO)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，CH3)，4.39(2H，m，CH和1/2×CH2)，4.47(2H，m，CH和1/2×CH2)，5.87(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.97(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.11(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.36(2H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.44(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.78(2H，d，J＝7.00Hz，ArH)，7.90(2H，d，J＝8.48Hz，ArH)，8.47(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)，9.71(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C25H24N2O7464.1584，实测值464.1590。
实施例22.L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制备
将实施例3制备将0.64g(1.30mmol)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酰基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.33g白色固体，收率61.0％，比旋光度[α]D20＝+120.0°(20mg/2ml，DMSO)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.69(2H，m，CH2)，2.32(2H，m，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，3.58(3H，s，CH3)，4.30(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.40(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，5.69(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.84(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.36(2H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.75(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，7.83(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，9.65(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C21H24N2O7416.1584，实测值416.1589。
实施例23.L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制备 将实施例2制备的1.80g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酸与0.77g(5.00mmol)4-氨基丁酸甲酯盐酸盐，按照合成化合物1的方法反应，得到0.45g白色固体，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率19.6％。
步骤2L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制备 将0.45g(1.00mmol)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.23g白色固体，收率61.2％，比旋光度[α]D20＝+157.0°(20mg/2ml，DMSO)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.70(2H，t，J＝7.32Hz，CH2)，1.70(2H，t，J＝7.32Hz，CH2)，2.32(2H，m，CH2)，3.19(2H，m，CH2)，3.19(3H，s，CH3)，4.33(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，4.46(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，5.75(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.92(1H，d，J＝7.04Hz，OH)，7.41(1H，t，J＝8.12Hz，，ArH)，7.47(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.75-7.7.87(5H，m，ArH)，8.43(1H，s，CONH)，9.77(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C19H22N2O6374.1478，实测值374.1461。
实施例24.L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制备 将实施例4制备的1.50g(3.44mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)丙酸与0.74g(3.44mmol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到2.00g油状物，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率97.4％。
步骤2L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制备 将0.90g(1.54mmol)L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的乙醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.22g白色固体，收率27.1％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，m，CH3)，0.91(3H，m，CH3)，1.15(3H，t，J＝7.28Hz，CH3)，1.48(2H，m，CH2)，1.61(2H，m，CH2)，3.06(2H，d，J＝6.44Hz，CH2)，3.07(2H，m，CH2)，3.37(2H，m，CH2)，4.07(2H，q，J＝7.00Hz，CH2)，4.34(1H，d，J＝1.68Hz，CH)，4.41(1H，d，J＝1.68Hz，CH)，5.92(2H，br，2×OH)，7.03(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.17-7.30(5H，m，ArH)，7.39(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.68(1H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.76(1H，s，ArH)，7.85(1H，d，J＝7.88Hz，CONH)，9.72(1H，s，CONH)；HRE I-MS理论值C28H37N3O7527.2632，实测值527.2633。
实施例25.L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸苄酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二乙酯基-丙酰胺基)-丁酸甲酯的制备 将实施例7制备的将1.24g(3.83mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(苄氨甲酰基)丙酸与0.98g(3.83mmol)4-苄基哌嗪按照合成化合物1的方法反应，得到0.60g油状物，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率60.5％。
步骤2L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸苄酯的制备 将0.42g(1.00mmol)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二乙酯基-丙酰胺基)-丁酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的苄醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.10g白色固体，收率61.2％，比旋光度[α]D20＝+60.9°(20mg/2ml，DMF)。按照合成化合物8的方法反应，得到0.40g白色固体，收率39.7％，比旋光度[α]D20＝+137.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.71(2H，m，CH2)，2.37(2H，t，J＝7.00Hz，CH2)，3.15(2H，m，CH2)，4.25-4.40(4H，m，CH2和2×CH)，5.08(2H，s，CH2)，5.58(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，5.61(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.21-37(10H，m，ArH)，7.80(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.19(2H，d，J＝6.44Hz，CONH)；HREI-MS理论值C22H26N2O6414.1791，实测值414.1785。
实施例26.L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-环己基甲酸乙酯的制备
步骤1L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-环己基甲酸甲酯的制备 将实施例2制备的2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)丙酸与1.01g(5.00mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐按照合成化合物1的方法反应，得到1.67g油状物，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率60.3％。
步骤2L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-环己基甲酸乙酯的制备 将0.45g(0.81mmol)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-环己基甲酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的乙醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.28g白色固体，收率71.2％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.15(3H，t，J＝7.28Hz，CH3)，1.31(2H，m，CH2)，1.44(1H，m，CH)，1.75(2H，m，CH2)，1.87(2H，m，CH2)，2.20(1H，m，CH)，2.99(2H，m，CH2)，4.04(2H，q，J＝7.28Hz，CH2)，4.31(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.40(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，5.71(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.84(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.60Hz，ArH)，7.36(2H，t，J＝7.60Hz，ArH)，7.70(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，7.77(2H，d，J＝7.00Hz，ArH)，9.65(1H，s，CONH)；HRE I-MS理论值C26H32N2O7484.2210，实测值484.2213。
实施例27.L-(2R，3R)-5-[2，3-二羟基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯的制备
将实施例5制备的0.72g(1.23mmol)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.34g白色固体，收率55.1％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)3.07(2H，m，CH2)，3.63(3H，s，CH3)，3.89(6H，s，2×CH3)，4.33(1H，m，CH)，4.43(1H，m，CH)，4.63(1H，q，J＝7.28Hz，CH)，5.81(1H，br，OH)，5.95(1H，br，OH)，7.17-7.28(5H，m，ArH)，7.92(1H，d，J＝8.16Hz，CONH)，8.19(1H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.67(1H，d，J＝1.40Hz，ArH)，10.22(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C28H30N2O12586.1799，实测值586.1777。
实施例28.L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
将实施例4制备的0.50g(0.86mmol)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.15g白色固体，收率35.1％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，m，CH3)，0.91(3H，m，CH3)，1.48(2H，m，CH2)，1.58(2H，m，CH2)，3.12(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，CH2)，3.85(3H，m，CH3)，4.34-4.49(4H，m，2×CH和CH2)，5.87(1H，br，OH)，5.97(1H，br，OH)，6.99(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.36(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.45(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.74(1H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.82(1H，s，ArH)，7.89(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，8.45(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)，9.81(1H，s，CONH)；FAB-MS m/e(％)500.1([M+1]+，100)。
实施例29.L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺的制备
步骤1L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺的制备 将实施例2制备的2.00g(5.57mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酸与1.10g(5.57mmol)N-3-氯苯基哌嗪按照合成化合物1的方法反应，得到1.00g油状物，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率33.4％。
步骤2L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺的制备 将0.60g(1.12mmol)L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺，0.05g(0.92mmol)的甲醇钠溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.30g白色固体，收率59.3％，比旋光度[α]D20＝+26.5°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.23(4H，m，2×CH2)，3.76(4H，m，2×CH2)，4.35(1H，s，CH)，4.81(1H，d，J＝4.48Hz，CH)，5.17(1H，d，J＝7.32Hz，OH)，6.02(1H，d，J＝6.16Hz，OH)，6.82(1H，d，J＝7.84Hz，，ArH)，6.93(1H，d，J＝8.40Hz，ArH)，6.99(1H，s，ArH)，7.23(1H，t，J＝8.12Hz，ArH)，7.41(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.47(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.30-7.89(4H，m，ArH)，8.39(1H，s，ArH)，9.85(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C24H24N3O4Cl453.1455，实测值453.1449。
实施例30.L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺的制备
步骤1L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺的制备 将实施例4制备的2.37g(5.57mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)丙酸与1.10g(5.57mmol)3-氯苯基哌嗪按照合成化合物1的方法反应，得到1.00g油状物，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率29.7％。
步骤2L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺的制备 将0.32g(0.52mmol)L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺，0.02g(0.34mmol)的甲醇钠溶于5ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.08g白色固体，收率28.9％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，t，J＝6.16Hz，CH3)，0.91(3H，t，J＝6.48Hz，CH3)，1.46(2H，q，J＝6.16Hz，CH2)，1.60(2H，q，J＝6.44Hz，CH2)，3.12(2H，m，CH2)，3.22(4H，m，2×CH2)，3.36(2H，m，CH2)，3.76(4H，m，2×CH2)，4.28(1H，m，CH)，4.77(1H，m，CH)，5.11(1H，d，J＝7.56Hz，OH)，5.96(1H，d，J＝6.72Hz，OH)，6.80(1H，d，J＝8.40Hz，ArH)，6.92(1H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.00(2H，m，ArH)，7.23(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.36(1H，t，J＝7.88Hz，ArH)，7.73(1H，d，J＝8.44Hz，ArH)，7.78(1H，s，ArH)，9.81(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C27H35N4O5Cl530.2296，实测值530.2295。
实施例31.L-(2R，3R)-5-[2，3-二羟基-3-(4-甲氧羰基-苄基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯的制备
将实施例6制备的0.34g(0.59mmol)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-苄基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯，0.02g(0.34mmol)的甲醇钠溶于5ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反应，得到0.16g白色固体，收率55.2％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，CH3)3.90(6H，s，2×CH3)，4.33-4.50(4H，m，2×CH和CH2)，5.91(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.97(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.45(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.90(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.19(1H，s，ArH)，8.50(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.45(2H，d，J＝1.12Hz，ArH)，10.28(1H，s，CONH)；HREI-MS理论值C23H24N2O10488.1431，实测值488.1449。
实施例32.BACE1抑制活性测定方法 将含有BACE1(1.0U/ml)，BACE1的底物(750nMRh-EVNLDAEFK-Quencher)，本发明的化合物(100μM)的分析醋酸钠缓冲溶液(50nM，PH4.5)在25℃温孵60分钟。在狭缝宽度10nm，带有激发光波长535nm和发射光波长585nm的TECANGENios荧光仪上测定荧光强度。
抑制率(％)＝{1-[(S-S0)/(C-C0)]}*100％ C是指对照品(BACE1，底物和分析缓冲液)在温孵60分钟时测定的荧光强度。
C0是指对照品(BACE1，底物和分析缓冲液)在温孵0分钟时测定的荧光强度 S是指样品(BACE1，底物，本发明的化合物和分析缓冲液)在温孵60分钟时测定的荧光强度。
S0是指样品(BACE1，底物，本发明的化合物和分析缓冲液)在温孵0分钟时测定的荧光强度。
BACE1抑制活性测定结果见表1。
表1BACE1抑制活性测定结果
权利要求
1.通式I的化合物、或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物
其中
X是O，S；
Z是CH2，O，S，NH；
R1为C1-C22直链或支链烷基，C2-C22直链或支链烯基，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基链中的C原子任选被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所间隔；
R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢，羟基，C1-C12直链或支链烷基，C2-C12直链或支链烯基，C3-C7环烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基；
Ar，Ar1和Ar2各自独立地选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1-6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1-4个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，羟甲基，三氟甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，苄胺基，C1-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烯基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2；
取代基R2X-和取代基R3X-的构型相同或不同，为R构型或S构型。
2.根据权利要求1的化合物，其具有以下通式Ia，或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物
其中
Z是CH2，O，S，NH；
R1为C1-C22直链或支链烷基，C2-C22直链或支链烯基，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基链中的C原子任选被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所间隔；
R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢，羟基，C1-C12直链或支链烷基，C2-C12直链或支链烯基，C3-C7环烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基；
Ar，Ar1和Ar2各自独立地选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1-6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1-4个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，羟甲基，三氟甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，苄胺基，C1-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烯基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2；
取代基R2X-和取代基R3X-的构型相同或不同，为R构型或S构型。
3.根据权利要求1的化合物，其具有以下通式Ib，或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物
其中
Z是CH2，O，S，NH；
R1为C1-C22直链或支链烷基，C2-C22直链或支链烯基，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基链中的C原子任选被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所间隔；
Ar，Ar1和Ar2各自独立地选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1-6个选自下面的杂原子O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1-4个选自下面的取代基所取代卤素，硝基，羟基，氨基，氰基，羧基，羟甲基，三氟甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，苄胺基，C1-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烯基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2；
两个取代基羟基的构型相同或不同，为R构型或S构型。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其选自
(1)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯；
(2)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯；
(3)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯；
(4)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯；
(5)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯；
(6)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-苄基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯；
(7)L-(2R，3R)-N-苄基-2，3-二乙酯基-3-(4-苄基-哌嗪-1-基-甲酰基)-丙酰胺；
(8)L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯；
(9)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯；
(10)L-(2R，3R)-2-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸；
(11)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基甲基)-环己基甲酸甲酯；
(12)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-甲基]-苯甲酸；
(13)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸甲酯；
(14)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸；
(15)L-(2R，3R)-4-[(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)甲基]-环己基甲酸；
(16)L-(2 R，3R)-5-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯；
(17)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯；
(18)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-环己基甲酸甲酯；
(19)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯；
(20)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯；
(21)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯；
(22)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯；
(23)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯；
(24)L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯；
(25)L-(2R，3R)-4-(3-苄基氨甲酰基-2，3-二羟基-丙酰胺基)-丁酸苄酯；
(26)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羟基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-环己基甲酸乙酯；
(27)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羟基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯；
(28)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲酰基)-2，3-二羟基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯；
(29)L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺；
(30)L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羟基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺；和
(31)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羟基-3-(4-甲氧羰基-苄基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯；
或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
5.权利要求1通式I化合物的制备方法，
a)对于其中R2和R3均为-CO-CH3，并且R1、Ar和Z如权利要求1所定义通式Ia化合物而言，其包括以下步骤
(i)在酸如硫酸的催化下，将化合物1(L-或D-酒石酸)与一种低级脂肪酸酐如醋酐加热回流，得到化合物2；
(ii)将化合物2溶于合适的溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺中，与等摩尔的ArNH2发生酰化反应，得到化合物3，其中Ar如权利要求1所定义；
(iii)将化合物3溶于合适的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，加入适量的二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，与其中R1和Z如权利要求1所定义的R1ZH(醇或胺)发生酯化或酰化反应，得到本发明式Ia化合物的特例；
(iv)将化合物Ia溶于合适的溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇，用浓氨水或氨气氨解，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾水解，甲醇钠、乙醇钠催化发生酯交换，得到本发明式Ia化合物进一步的特例，即式Ib化合物
或者，
b)对于其中R1、Ar和Z具有如权利要求1所定义的通式Ib化合物的制备方法如下，其中
(i)在酸如硫酸、强酸型离子交换树脂催化下，将化合物1(L-或D-酒石酸)与其中R为C1-C4烷基的脂肪醇ROH、如甲醇、乙醇加热回流，得到化合物2；
(ii)化合物2在质子酸或路易斯酸如对甲苯磺酸、三氟化硼的催化下，在惰性溶剂如四氢呋喃、甲苯中，与其中R3和R4为C1-C4烷基的式R3C(O)R4酮、如丙酮加热回流，得到缩酮化合物3；
(iii)将化合物3溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氧六环中，加入一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物3的摩尔比为1∶1)，在0℃～室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到
(iv)将化合物4溶于合适的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在适量的二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4-二甲氨基吡啶催化下，与ArNH2发生酰化反应，得到化合物5；
(v)将化合物5溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氧六环中，加入一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物5的摩尔比为1∶1)，在0℃～室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物6；
(vi)将化合物6溶于合适的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在适量的二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，与其中R1和Z如上定义的R1ZH(醇或胺)发生酯化或酰化反应，得到化合物7；
(vii)将化合物7溶于合适的溶剂如甲醇、乙醇中，加入适量的质子酸如盐酸、硫酸的催化下，去除丙酮叉保护基，得到本发明式Ib化合物的特例；
6.药物组合物，它包含根据权利要求1的通式I的化合物、或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用载体或赋形剂。
7.通式I的化合物、或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于制备治疗和/或预防由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的相关疾病的药物的用途。
8.权利要求7的用途，由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的相关的疾病选自阿尔茨海默病，淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合征。
全文摘要
本发明涉及具有抑制β-分泌酶活性的通式I化合物，或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；本发明还涉及通式I化合物的制备方法；其药物组合物；及其用于制备治疗慢性神经退行性疾病如阿尔茨海默病及其它由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病的药物的用途。
文档编号C07C235/16GK101209976SQ20061015613
公开日2008年7月2日 申请日期2006年12月29日 优先权日2006年12月29日
发明者松 李, 廖国超, 肖军海, 聂爱华, 王莉莉, 武 钟, 郑志兵 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所