本发明涉及一种鲁拉西酮舌下片及其制备方法和用途。
背景技术：
鲁拉西酮（lurasidone）为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（fda）批准其上市，商品名为latuda，用于治疗精神分裂症。
英文名称：lurasidone
英文别名：(3ar,4s,7r,7as)-2-[[(1r,2r)-2-[[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]methyl]hexahydro-4,7-methano-1h-isoindole-1,3(2h)-dione;4-{[(1r,2r)-2-{[4-(2$l^{4}-thia-6-azatricyclo[5.4.0.0^{2,6}]undeca-1(11),2,4,7,9-pentaen-5-yl)piperazin-1-yl]methyl}cyclohexyl]methyl}-4-azatricyclo[5.2.1.0^{2,6}]deca-1(9),2(6),7-triene-3,5-dione
作用机理：鲁拉西酮为非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制像其他非典型抗精神病药一样仍未十分清楚，可能与多巴胺d2和5-羟色胺2a（5-ht2a）受体的拮抗作用有关。其用于精神分裂症的治疗，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。
用法与用量：推荐起始剂量为40mg·d，有效剂量范围为40～120mg·d，最大推荐剂量为80mg·d。鲁拉西酮应与食物同时服用。
不良反应：常见的不良反应有嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森病和焦虑。鲁拉西酮无身体依赖性。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质（类脂）、ecg和qt间期改变。
使用禁忌：任何已知对atuda或制剂中任何组分超敏性。
鲁拉西酮现有制剂主要有普通片剂、口腔崩解片、注射剂、口服溶液剂等，其中的上市剂型以口服固体制剂为主。由于患者群体的特殊性，患者在吞咽固体口服剂型时有困难，片剂、胶囊这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高，且不适合吞咽。而针剂和膜剂通常具有生产成本高，运输、保存不便等缺点不能很好地大规模生产，质量控制也相对较难。
本发明提供一种鲁拉西酮的舌下固体制剂，在增加患者依从性的同时，还能够避免首过效应，并且生产运输方面也能更加可控，更能够节约成本。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种辅料种类少、无需特殊处理工艺的鲁拉西酮舌下片及其制备方法。
本发明提供了一种鲁拉西酮舌下片，它是由如下重量配比的原料制备而成的制剂：
鲁拉西酮0.01-0.2份、预胶化淀粉3-7份、羧甲淀粉钠1-7份、微晶纤维素0.1-3份、阿斯巴甜0.1份、适量粘合剂。进一步地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：
鲁拉西酮0.01-0.1份、预胶化淀粉4-5份、羧甲淀粉钠3-5份、微晶纤维素0.5-1.5份、阿斯巴甜0.1份、适量粘合剂。更进一步地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：
鲁拉西酮0.04-0.08份、预胶化淀粉4.5份、羧甲淀粉钠3.1份、微晶纤维素1.2份、阿斯巴甜0.1份、适量粘合剂。
其中，所述原料还包括适量粘合剂。进一步地，所述粘合剂为聚维酮。
本发明还提供了上述鲁拉西酮舌下片的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）按重量配比称取原辅料；
（2）取微晶纤维素总量的10%～50%，与其他原辅料混匀，加入粘合剂制粒，所得颗粒再加入剩余微晶纤维素，压片，即得舌下片。
进一步地，步骤（2）中，先取微晶纤维素总量的35%。
进一步地，所述粘合剂为聚维酮。
其中，步骤（2）中采用湿法制粒。
本发明还提供了上述鲁拉西酮舌下片在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明舌下片，辅料种类少，含药量较高，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下给药；另外，本发明原辅料配伍后，无需采用特殊分散技术处理，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1本发明舌下片的制备
【处方】
鲁拉西酮0.04g
预胶化淀粉4.5g
羧甲淀粉钠3.1g
微晶纤维素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚维酮适量
【制备方法】先将原料药鲁拉西酮与35%处方量的崩解剂微晶纤维素混合均匀，采用等量递加法加入填充剂预胶化淀粉和羧甲淀粉钠，并混合均匀，加入适量粘合剂聚维酮使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解剂，压片即得。
实施例2本发明舌下片的制备
【处方】
鲁拉西酮0.08g
预胶化淀粉4.5g
羧甲淀粉钠3.1g
微晶纤维素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚维酮适量
【制备方法】
先将原料药鲁拉西酮与35%处方量的崩解剂微晶纤维素混合均匀，采用等量递加法加入填充剂预胶化淀粉和羧甲淀粉钠，并混合均匀，加入适量粘合剂聚维酮使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解剂，压片即得。
对比实施例1本发明舌下片的制备
【处方】
鲁拉西酮0.04g
预胶化淀粉9g
羧甲淀粉钠3.1g
微晶纤维素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚维酮适量
【制备方法】
先将原料药鲁拉西酮与35%处方量的崩解剂微晶纤维素混合均匀，采用等量递加法加入填充剂预胶化淀粉和羧甲淀粉钠，并混合均匀，加入适量粘合剂聚维酮使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解剂，压片即得。对比实施例2本发明舌下片的制备
【处方】
鲁拉西酮0.04g
预胶化淀粉4.5g
羧甲淀粉钠6g
微晶纤维素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚维酮适量
【制备方法】
先将原料药鲁拉西酮与35%处方量的崩解剂微晶纤维素混合均匀，采用等量递加法加入填充剂预胶化淀粉和羧甲淀粉钠，并混合均匀，加入适量粘合剂聚维酮使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解剂，压片即得。
对比实施例3本发明舌下片的制备
【处方】
鲁拉西酮0.04g
预胶化淀粉9g
羧甲淀粉钠6g
微晶纤维素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚维酮适量
【制备方法】
先将原料药鲁拉西酮与35%处方量的崩解剂微晶纤维素混合均匀，采用等量递加法加入填充剂预胶化淀粉和羧甲淀粉钠，并混合均匀，加入适量粘合剂聚维酮使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解剂，压片即得。
试验例1鲁拉西酮舌下片的溶出度测量
溶出度测定采用浆法，测定实施例1、2和对比实施例1、2、3的鲁拉西酮口腔速溶膜剂的溶出度，溶出介质为ph4.0的醋酸缓冲液，溶出体积1000ml，温度37℃，转速75rpm。结果显示：鲁拉西酮舌下片在15s内即开始崩解，释药迅速，2min均溶出完全，见下表。
试验例2：鲁拉西酮舌下片有关物质(总杂质)的考察
影响因素试验
取实施例1-2和对比实施例1-3中鲁拉西酮片剂，分别置光照(4500lx±500lx)、高温(60℃)、高湿(92.5％)条件下放置，分别于第5天、10天取样检测有关物质结果如表2所示：
实施例1-2和对比实施例1-3影响因素试验检测有关物质(％)
试验例3口腔粘膜刺激性试验
试验方法：健康金黄地鼠8只，麻醉后将制备的舌下片(实施例1)置于动物左侧中央颊粘膜的极低处，右侧颊粘膜不给药作为对照。待舌下片全部溶解后肉眼观察并作组织切片。
结果：
肉眼观察：与药物接触后颊粘膜色泽正常，未见粗糙、红肿现象。
组织学观察：与药物接触的颊粘膜上皮完整，未见病理改变。
试验结果表明，本发明所说药物对口腔黏膜无刺激性作用，可使药物能具有良好的口感，使患者具有满意的依从性，从而有效地保证了药物充分经口腔粘膜吸收起效，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，保证治疗效果。
试验例4鲁拉西酮舌下片离体猪舌下黏膜体外吸收研究
取屠宰后的成年健康猪的新鲜猪舌，分离舌下黏膜组织，用生理盐水洗净，切成一定大小备用。将新鲜猪舌下黏膜紧绷于franz双室扩散池的供给池和接收池之间，黏膜上皮细胞层面向供给池，黏膜浆膜面朝向接收池。用弹簧夹固定franz双室扩散池的接缝处，将franz双室扩散池置于37℃恒温水浴中，在供给池及接收池中加入37℃ph6.8磷酸盐生理盐水缓冲液，同时接收池中加入磁力搅拌子，磁力搅拌平衡30min。然后更换供给池及接收池中的溶液，开始渗透实验。
向给药池中加入20ml37℃ph6.8磷酸盐生理盐水缓冲液，向接收池中加入100ml37℃ph6.8磷酸盐生理盐水缓冲液为接收液，franz双室扩散池置于37℃恒温水浴中，向给药池中加入鲁拉西酮舌下片1片，开始计时，分别于第2.5min和第5min取样8ml，取样后迅速补加等量的37℃接收液，测定样品试液中鲁拉西酮的含量。
同上法，向给药池中加入市售鲁拉西酮口腔崩解片1片，分别测定给药后第1min和第5min后接收池中鲁拉西酮的含量。结果见下表。
结果表明，经过筛选本发明本发明提供的鲁拉西酮舌下片具有溶解度高，稳定性强的特点，且鲁拉西酮舌下片体外透膜吸收百分率明显高于其市售普通片。
综上所述，本发明舌下片，辅料种类少，对口腔刺激小，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下给药；另外，本发明原辅料无需采用特殊分散技术处理，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。