专利名称：：盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物及制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物及制备方法。2
背景技术：
：盐酸纳洛酮(化学名为17-烯丙基-4，5a-环氧基_3，14-二羟基吗啡喃_6_酮盐酸盐)为纳洛酮的单盐酸盐，纳洛酮是羟二氢吗啡酮的衍生物，其化学结构与吗啡相似，仅在吗啡的N-位甲基以烯丙基取代，6位羟基变为酮基，而它的药理作用却与吗啡完全相反，是阿片受体的特异性拮抗剂，它与阿片受体的亲和力大于吗啡与13-内啡肽的亲和力，能竞争性阻止并取代吗啡样物质与受体结合，从而阻断吗啡样物质的作用，实现其药效。1960年，Fishman首次成功合成纳洛酮，之后纳洛酮就开始被用于治疗麻醉剂与麻醉剂过量引起的休克。20世纪70年代在人体中发现内源性阿片样物质(P-内啡肽、脑啡肽)，并认为P-内啡肽对全身的生理功能起调节作用。1978年，Holady等用纳洛酮成功治疗内毒性休克，1981年Baskin首次报道静注纳洛酮治疗脑卒中有效，1985年Bell等报道静注大剂量纳洛酮成功治疗蛛网膜下腔出血，1995年Novikov等将纳洛酮用于治疗颅脑损伤。纳洛酮具有拮抗P-内啡肽对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统的抑制作用，目前已广泛应用于急性酒精中毒、有机磷农药中毒、镇静催眠药中毒、各种类型休克、急性脑血管病等。纳洛酮因其显著的疗效和明确的作用机制，具有广泛的应用前景，众多制药厂商竞相进行研究开发。目前市场上销售的纳洛酮主要为片剂和注射剂。由于纳洛酮主要在肝脏中代谢，首过效应明显，所以生物利用度低，口服效果差，临床上主要应用纳洛酮注射剂。纳洛酮的分子结构中有酚羟基结构，易被氧化，在特殊的条件下，比如光照、加热等，可以加速这一氧化过程，特别是在水溶液中，纳洛酮更加容易受外界环境的影响而变质，即使制备冻干粉针，仍有极少的水分残留，致使局部质量不稳定。所以纳洛酮注射剂中需要加入抗氧化剂、pH调节剂等辅料，并在生产过程中采取措施避免氧化，以维持纳洛酮的稳定性。这些繁琐的处方和工艺给纳洛酮的生产、运输和储存都带来了很多的不便。目前，有很多的研究在改进纳洛酮制剂的处方及工艺，但是效果都不是很理想，如CN200410083899的实施例4公开了一种含有纳洛酮的冻干粉针，它以甘露醇作为赋形剂，虽然甘露醇也有一定的吸湿作用，但是并没有在根本上解决纳洛酮在光照条件下不稳定的问题，所以，仍需大量的工作，来解决纳洛酮存在的诸多问题。3
发明内容本发明目的在于提供一种质量稳定的盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物及其制备方法，以解决现有纳洛酮制剂中对光、热不稳定，以及在水溶液中易于降解的问题。本发明的技术方案如下盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物，其特征在于，它含有盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮，其中盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为i:ii:io，优选为i:5。盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物，它含有药用辅料，选自甘露醇、氨基酸、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖酐和山梨醇，优选为甘露醇。盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物制备成冻干粉针。本发明还提供了上述组合物的制备方法取盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮，置于配液容器中，加入90%注射用水，加入药用辅料，搅拌溶解；向溶液中加入O.010.1%(w/v)的活性炭，搅拌1530min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至全量；滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装，冻干，压塞，锁铝盖，检测合格后贴标签，包装，即得产品。本发明中的冻干技术，为本领域的技术人员所公知常规的技术，包括但不限于如下方法药液置于冻干箱中，使温度逐渐下降-30-50°C，冷冻26h，第一次升华逐渐升温至-100°C，保持35h，第二次升华逐渐升温至2550°C，保持26h。本发明的主药为盐酸纳洛酮，可以存在水合物的形式，比如二水合盐酸纳洛酮。在本发明的技术方案中，可以使用盐酸纳洛酮或者其水合物，但必须按照盐酸纳洛酮的重量进行折算。本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮化学性质稳定，有着很强的吸水性，常用来做固体分散载体，用于化工、医药领域。聚乙烯吡咯烷酮有多种型号，如K15、K30、K60和K90，本发明采用的型号为K-60。与现有技术相比较，本发明具有如下特点(l)盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的组合物，聚乙烯吡咯烷酮的羰基可以与纳洛酮的酚羟基相结合，阻止纳洛酮的氧化分解，另外，聚乙烯吡咯烷酮可以将冻干粉中残留的水份分散开来，避免了局部的降解。(2)选用甘露醇作为赋形剂，产品疏松多孔，复溶性好。所以，采用本发明所述的技术方案制备的盐酸纳洛酮冻干粉针，有效的解决了目前纳洛酮注射剂存在的对光、热不稳定以及在水溶液中易降解的问题，稳定性好，安全性高，疗效稳定显著。以下通过部分本发明冻干粉针的稳定性实验进一步阐述本发明的特点，但不应将此理解为本发明仅具有下列特点实验例1本发明飽合物中盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的不同比例对稳定件的MM供试品本发明组合物的冻干粉针I、II、III、IV和V，其中，盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的重量比分别为i:o.5、i:i、i:5、i:io和i:20。自制，处方及工艺参见实施例。实验方法将上述五种样品，置于光照箱内，在光照强度4500Lx条件下放置IO天，在第5天和第IO天取样检测。检测方法含量测定色谱条件及系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以辛烷磺酸钠水溶液(取辛烷磺酸钠1.36g和氯化钠1.0g，加水580ml溶解，并加磷酸1.0ml)和甲醇420ml为流动相；检测波长229nm。理论板数按盐酸纳洛酮计应不低于1000。测定法取不同配比的供试品，精密称定(约相当于盐酸纳洛酮lmg)，至100ml量瓶，加稀释液(取乙二胺四乙酸二钠150mg至2L量瓶中，加盐酸0.9ml，加水稀释至刻度，摇匀)溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10iU，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。另取经9(TC干燥2小时，后经105。C干燥1小时的盐酸纳洛酮对照品适量，加稀释液溶解并制成每1ml含盐酸纳洛酮10g的溶液，作为对照溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。有关物质参照盐酸纳洛酮注射液USP标准，采用高效液相色谱法对注射用盐酸纳洛酮进行了有关物质检查。精密称取供试品适量(约相当于盐酸纳洛酮10mg)，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液lml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；精密量取对照溶液10iU注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰的峰高约为满量程的10%20%，精密量取对照溶液和供试品溶液各lOyl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积总和与对照溶液的主峰面积比值即得有关物质含量。检测结果如下表光照实验考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>上述实验表明，本发明采用的盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的不同比例，对于冻干粉针的稳定性有明显的影响，其中，盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的比例为i:li:io时，产品在光照io天后主药含量基本不变，有关物质相对稳定，升高比例最小，盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮比例为i:5时，稳定性最好。輔你l2輛日月船脏照稳、斜牛重輔供试品组合物A:盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮重量配比为0.4g:2g，参见本发明实施例1;组合物B:盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮重量配比为lg:5g，参见本发明实施例2;组合物C:盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮重量配比为2g:10g，参见本发明实施例3;组合物D:盐酸纳洛酮2g，参见CN200410083899实施例4。实验方法将上述四种样品，置于光照箱内，在光照强度4500Lx条件下放置10天，在第5天和第IO天取样检测。检测方法有关物质及主药含量检测等参照实施例1中的方法进行。检测结果如下表光照实验考察结果检测项目检测时间ABCD主药含量(％)光照0天99.98101.3199.63101.91光照5天99.93100.7199.53卯.02光照10天99.88層.2299.0396.23有关物质(o/o)光照0天0.780.840.630.69光照5天0.810.890.691.32光照10天0.820.920.722.53上述实验表明，本发明组合物制备的冻干粉针在光照条件下与对比文件中冻干粉针比较，主药含量与相关物质含量变化小，说明本发明组合物中盐酸纳洛酮对光照更稳定。实马念你l3本发明纟日^^勿^^稳、^^牛X寸b匕t^供试品如实验例2。检测方法参见实施例l。实验方法将上述四种样品，置于4(TC±2"环境中，于0、3和6月取样检测。温度实验考察结果检测项目检测时间ABCD主药含量/%o个月99.98101.3199.63101.913个月99.21100.8999.4899.626个月98.62100.5699.0197.12有关物质/%O个月0.780.840.630.693个月0.860.870.681.366个月0.890.930.751.99上述实验表明，本发明组合物制备的冻干粉针在4(TC士2t:条件下与对比文件中6冻干粉针比较，主药含量与有关物质含量基本不变，而对比文件中的冻干粉针有着明显的变化，特别是有关物质的含量升高了近2倍，所以本发明组合物中盐酸纳洛酮对于温度具有更好的稳定性。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1处方盐酸纳洛酮0.4g(以C19H21N04HC1计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)2g甘露醇48g注射用水加至1000ml_制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮0.4g和聚乙烯吡咯烷酮2g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，加入48g甘露醇，搅拌溶解；向溶液中加入0.02%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至1000mL;滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例2处方盐酸纳洛酮1.Og(以C19H21N04HC1计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)5g甘露醇45g注射用水加至1000ml_制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮1.0g和聚乙烯吡咯烷酮5g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，加入45g甘露醇，搅拌溶解；向溶液中加入0.02%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至1000mL;滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例3处方盐酸纳洛酮(以C19H21N04HCL计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)甘露醇注射用水加至2.0g10g40g1000ml制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮2.Og和聚乙烯吡咯烷酮lOg，置于配液容器中，加入900mL注射用水，加入40g甘露醇，搅拌溶解；向溶液中加入0.02%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至lOOOmL;滤液经0.22m滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例4处方盐酸纳洛酮(以C19H21N04HC1计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)甘露醇注射用水加至0.0.49.6g1000ml制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮0.4g和聚乙烯吡咯烷酮0.4g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，加入49.6g甘露醇，搅拌溶解；向溶液中加0.02%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至1000mL;滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例5处方盐酸纳洛酮(以C19H21N04HC1计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)甘露醇注射用水加至0.4g46g1000ml制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮0.4g和聚乙烯吡咯烷酮4g，置于配液容器中，加入8900mL注射用水，加入46g甘露醇，搅拌溶解；向溶液中加入0.02%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至1000mL;滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例6处方盐酸纳洛酮l.Og(以C19H21N04HC1计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)5g右旋糖酐45g注射用水加至1000ml_制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮1.0g和聚乙烯吡咯烷酮5.0g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，加入45g右旋糖酐，搅拌溶解；向溶液中加入0.05%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至1000mL;滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例7处方盐酸纳洛酮2.0g(以C19H21N04HCL计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)10g葡萄糖40g注射用水加至1000ml_制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮2.0g和聚乙烯吡咯烷酮10g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，加入葡萄糖40g，搅拌溶解；向溶液中加入O.1%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至1000mL;滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例8处方盐酸纳洛酮0.4g(以C19H21N04HCL计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)4g注射用水加至1000ml_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮0.4g和聚乙烯吡咯烷酮4g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，搅拌溶解；向溶液中加0.1%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8ym微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至lOOOmL;滤液经0.22m滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例9处方盐酸纳洛酮lg(以C19H21N04HCL计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)5g注射用水加至1000ml_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮lg和聚乙烯吡咯烷酮5g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，搅拌溶解；向溶液中加入O.1%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至lOOOmL;滤液经0.22ym滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。实施例10处方盐酸纳洛酮2g(以C19H21N04HCL计)聚乙烯吡咯烷酮(K-60)2g注射用水加至1000ml_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>制成1000瓶制备工艺为取盐酸纳洛酮2g和聚乙烯吡咯烷酮2g，置于配液容器中，加入900mL注射用水，搅拌溶解；向溶液中加入O.1%(w/v)的活性炭，搅拌15min，药液通过0.8iim微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节pH到3.5±0.2，补注射用水至1000mL;滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装于5mL已清洗、烘干灭菌的管制瓶中，分装量lmL/支，半压丁基胶塞，至冻干机冻干，完成冻干后，压塞，锁铝盖。检测合格后贴标签，包装，即得产品。权利要求一种药物组合物，其特征在于，它含有盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮，其中盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶1～1∶10。2.如权利要求i所述的药物组合物，其特征在于，盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为i:5。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，聚乙烯吡咯烷酮的型号为K-60。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，还含有药用辅料，选自甘露醇、氨基酸、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖酐和山梨醇中的一种或者几种。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，还含有药用辅料，选自甘露醇。6.如权利要求15任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，制备成冻干粉针。7.如权利要求6所述的冻干粉针的制备方法，具体为取盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮，置于配液容器中，加入90%注射用水，加入药用辅料，搅拌溶解；向溶液中加入0.010.1%(w/v)的活性炭，搅拌1530min，药液通过0.8ym微孔滤膜脱碳，向滤液中加入稀盐酸调节PH到3.5±0.2，补注射用水至全量；滤液经0.22iim滤膜精滤，滤液进行检测；在百级环境下，将检测合格的精滤液分装，冻干，压塞，锁铝盖，检测合格后贴标签，包装，即得产品。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物及制备方法。该组合物中盐酸纳洛酮与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶1～1∶10，可以含有辅料。本发明组合物解决了盐酸纳洛酮在高温、光照条件下不稳定的问题，使盐酸纳洛酮更加稳定，易于储存。文档编号A61P25/00GK101732314SQ200910008479公开日2010年6月16日申请日期2009年2月3日优先权日2009年2月3日发明者孟宪慧,贾中新,车冯升,郭维城,霍彩霞申请人:北京四环制药有限公司;海南四环医药有限公司