专利名称：：一种依达拉奉与烟酰胺的药物组合物及制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种含有依达拉奉和烟酰胺的组合物及其制备方法。2
背景技术：
：依达拉奉(Edaravone)是日本三菱制药株式会社研发的第一个用于治疗急性脑梗塞的自由基清除剂。依达拉奉注射液于2001年在日本上市，我国目前尚无此产品上市。依达拉奉在临床上通过抑制脑水肿、脑梗塞、神经症状、迟发性神经细胞死亡等缺血性脑血管障碍的产生及进程恶化，从而发挥其脑保护作用，具有疗效高和副作用小的特点。依达拉奉的化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，化学结构式如下由于依达拉奉微溶于水，在小体积水溶液中难以达到有效的药物浓度。尽管依达拉奉在固体状态下稳定，但其水溶液易氧化，在加热溶解、高温灭菌以及光照的条件下易分解而产生有毒杂质。以上因素给依达拉奉注射液的制备和储存带来了困难，并且影响药效。因此，提高依达拉奉的水溶性，降低工艺难度，生产一种具有高稳定性的依达拉奉注射液具有重要的意义。日本三菱制药株式会社申请的专利W02002092082公开了一种高浓度的依达拉奉注射液的处方，其中助溶剂为乙醇，螯合剂为乙二胺、乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸二钠，提高了依达拉奉注射液的稳定性，但是在长期储存和高温条件下，依达拉奉注射液的稳定性仍不理想。
发明内容我们在研制依达拉奉药物组合物的过程中惊喜地发现，在pH值为3.04.6的范围内，加入适量的烟酰胺，能很大程度的提高依达拉奉在水溶液中的溶解度和稳定性，在长期储存和高温条件仍可保持高度稳定。并且制备工艺简单可行，易于工业化生产。本发明的目的在于提供一种含有生理有效量的依达拉奉的药物组合物，该组合物中含有烟酰胺，其中依达拉奉和烟酰胺的重量比范围为l:0.052，优选为该组合物中依达拉奉和烟酰胺的重量比范围为i:o.ii，进一步优选为i:o.2o.5。本发明的组合物，还含有辅料亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸盐酸盐-水合物中的一种或两种。本发明的组合物可与药学上可接受的辅料制成注射剂，包括溶液型注射液和注射用无菌粉末，优选为制成溶液型注射液。本发明另一目的在于提供了含有依达拉奉和烟酰胺的药物组合物的制备方法，包括以下步骤将烟酰胺和依达拉奉加入配制量6080%的注射用水中，加热到507(TC，搅拌1030min至完全溶解，得溶液I;将辅料溶于适量注射用水，得溶液II;将溶液I和溶液II混合，调节pH值3.04.6，加注射用水至处方量，加入0.1%针用活性炭适量，搅拌均匀，于3545t:脱色2030min，用0.8ym滤膜进行粗滤，再用0.22iim滤膜进行精滤；检查pH、含量等，充氮灌装到安瓿中，熔封，100115"C热压灭菌30min，即得无色澄明依达拉奉注射液。具体包括以下步骤将烟酰胺和依达拉奉加入配制量80%的注射用水中，加热到6065°C，搅拌20min至完全溶解，得溶液I;将辅料溶于适量注射用水，得溶液II;将溶液I和溶液II混合，调节pH值3.54.0，加注射用水至处方量，加入0.1%针用活性炭适量，搅拌均匀，于4(TC脱色20min，用0.8ym滤膜进行粗滤，再用0.22ym滤膜进行精滤；检查PH、含量等，充氮灌装到安瓿中，熔封，ll(TC热压灭菌30min，即得无色澄明依达拉奉注射液。以下通过实验例说明本发明的有益效果補列1綠綠城汰賴綠烟麵白鄉A麵薦籠，供试品1、依达拉奉，4mg;2、依达拉奉与烟酰胺的组合物，重量配比为4mg:1.5mg;3、依达拉奉与烟酰胺的组合物，重量配比为6mg:2mg。将供试品分别加入200ml的注射用水中，在水浴加热的情况下，考察供试品的溶解性，结果列于表l。表1溶解性试验结果供试品溶解状态溶解温度rc)溶解时间(min)澄明度1部分溶解70~7530~40混浊2全溶60~6315~18澄明3全溶60~651520澄明由以上实验数据可见，在依达拉奉中加入烟酰胺，能较大程度的提高依达拉奉的溶解度，降低了制备工艺的难度。实验例2含有依汰拉奉和烟ffi胺沣射液稳定件的长期i式验供试品依达拉奉注射液1和2，规格20mL:30mg，制备方法分别见实施例1和2，自制。依达拉奉注射液3，规格20mL:30mg，市购。分别取供试品1、2、3，按市售包装(避光保存)，在温度25t:士2。C条件下长期放置，每3个月取样一次，分别于第0、3、6、9、12个月末取样分析，检测结果列于表2。表2稳定性的长期试验结果供试品考察项目o月3月6月9月12月1咏《101.19100.1099.5798.9198.20有关物质(％)0.470.490.500.560.542含量(％)101.16100.0299.7098.9398.89有关物质(％)0.460.490.470.500.523含量(％)101.9599.7398.6597.8697.22有关物质(％)0.540.600.660.720.70通过以上对比实验，供试品3在12个月的考察中，其含量和有关物质的变化幅度较大，而供试品l和2的含量及有关物质与0个月时的数据比较均无明显变化。与供试品3比较，其含量保持较好，有关物质没有出现较大幅度的增加，说明供试品1和2在长期的储存条件下具有较好的稳定性。輔你l3賴綠賴綠烟酉先月辦身德急斜牛白條卩向隨微供试品依达拉奉注射液1和2，规格20mL:30mg，制备方法分别见实施例1和2，自制。依达拉奉注射液3，规格20mL:30mg，市购。取供试品1、2、3分别在4(TC环境、6(TC环境、光照度4500Lx条件下，放置IO天，取0、5、10天供试品分析，检测结果分别列于表3、表4和表5。表34(TC的试验结果供试品时间(天)含量(％)有关物质(％)1010101.12101.08101.850.470.450.492010101.15101.04100.880.440.480.473010101.98100.9499.810.480.520.61表460。C的试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>供试品1、2、3在40°C中，含量和有关物质等两个项目在010天的数据均变化不大；在6(TC中，供试品1和2的考察项目均变化不大，但供试品3的含量降低幅度较大，有关物质有明显增加；在光照试验中，供试品1和2的考察项目仍保持了较小幅度的变化，供试品3的含量呈明显降低趋势，有关物质增加较快。因此，供试品1和2在高温和光照条件下都表现出较好的稳定性，尤其是在高温60°C和长期光照下，稳定性明显优于市售的供试品3。具体实施例方式以下实施例仅限于对本发明做进一步说明，但不是对本发明的任何限制。实施例1依达拉奉注射液1:依达拉奉30g烟酰胺15g注射用水加至20L制备工艺(1)称取处方量的烟酰胺，加入配制量的80%的注射用水，搅拌溶解，称取处方量的依达拉奉，加入上述溶液中，水浴加热到6065t:，搅拌20min使依达拉奉完全溶解；(2)向上述溶液中加入O.lmol/L的盐酸调节pH值为3.54.0，加注射用水至处方量，加入0.1%针用活性炭适量，搅拌均匀，于4(TC脱色20min，用0.8ym滤膜进行粗滤，再用0.22iim滤膜进行精滤；中间体检查pH、含量等合格后，充氮灌装到安瓿中，熔封，ll(TC热压灭菌30min，质量检查合格后包装，即得无色澄明依达拉奉注射液。实施例2依达拉奉注射液2:依达拉奉烟酰胺亚硫酸氢钠30g10g10gL-半胱氨酸盐酸盐注射用水水合物10g加至20L制备工艺(1)称取处方量的烟酰胺，加入配制量的80%的注射用水，搅拌溶解，称取处方量的依达拉奉，加入上述溶液中，水浴加热到6065°C，搅拌20min使依达拉奉完全溶解，得溶液I;(2)另称取处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入适量注射用水，常温搅拌使其溶解，得溶液II;(3)将溶液I和溶液II混合，加入O.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值3.54.0，加注射用水至处方量，加入0.1%针用活性炭适量，搅拌均匀，于4(TC脱色20min，用0.8ym滤膜进行粗滤，再用0.22ym滤膜进行精滤；中间体检查pH、含量等合格后，充氮灌装到安瓿中，熔封，ll(TC热压灭菌30min，质量检查合格后包装，即得无色澄明依达拉奉注射液。权利要求一种含有的依达拉奉的药物组合物，其特征在于，该组合物中含有依达拉奉和烟酰胺，其中依达拉奉和烟酰胺的重量比为1∶0.05～2。2.如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，依达拉奉与烟酰胺的重量比为i:o.ii。3.如权利要求i所述的药物组合物，其特征在于，依达拉奉与烟酰胺的重量比为1:0.20.5。4.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，该组合物可与药学上可接受的辅料制成注射剂。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为溶液型注射液。6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的辅料为亚硫酸氢钠丄-半胱氨酸盐酸盐一水合物中的一种或两种。7.—种权利要求5所述的注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将烟酰胺和依达拉奉加入配制量8090%的注射用水中，加热到507(TC，搅拌1030min至完全溶解，得溶液I;将辅料溶于适量注射用水，得溶液II;将溶液I和溶液II混合，调节pH值3.04.6，加注射用水至处方量，加入0.1%针用活性炭适量，搅拌均匀，于3545t:脱色2030min，用0.8ym滤膜进行粗滤，再用0.22iim滤膜进行精滤；检查pH、含量等，充氮灌装到安瓿中，熔封，100115"C热压灭菌30min，即得无色澄明依达拉奉注射液。8.—种权利要求7所述的注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将烟酰胺和依达拉奉加入配制量80%的注射用水中，加热到6065°C，搅拌20min至完全溶解，得溶液I;将辅料溶于适量注射用水，得溶液II;将溶液I和溶液II混合，调节pH值3.54.0，加注射用水至处方量，加入0.1%针用活性炭适量，搅拌均匀，于4(TC脱色20min，用0.8ym滤膜进行粗滤，再用0.22ym滤膜进行精滤；检查PH、含量等，充氮灌装到安瓿中，熔封，ll(TC热压灭菌30min，即得无色澄明依达拉奉注射液。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种依达拉奉和烟酰胺的药物组合物及其制备方法，该药物组合物中依达拉奉和烟酰胺的重量比为1∶0.05～2，该药物组合物与药学上可接受的辅料制成注射剂，辅料选自亚硫酸氢钠或L-半胱氨酸盐酸盐一水合物中的一种或两种。本发明药物组合物用于治疗急性脑梗塞，克服了现有技术中制备过程的溶解度低，长期储存稳定性差的缺陷，有利于降低工艺难度，长期储存。文档编号A61K47/22GK101756963SQ200910008480公开日2010年6月30日申请日期2009年2月3日优先权日2009年2月3日发明者孟宪慧,贾中新,车冯升,郭维城,霍彩霞申请人:海南四环医药有限公司;海南四环心脑血管药物研究院有限公司