专利名称：制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及-法。
-种新的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方
背景技术：
盐酸艾司洛尔(EsmololHydrochloride，CAS :81161-17_3)是一种临床上广泛用 于治疗心血管疾病的受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。其化学名4-[2_羟基-3-(异 丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐，分子式=C16H25NO4 ^HCl,分子量331. 83。至今制备盐酸艾司洛尔光学异构体的方法主要有以下三种A :W08703583公开了以手性的丙叉甘油为起始原料，经酰化成酯，醚化，水解，氯
代，环合，最后胺解成盐共七步反应制得，路线如下 B 此外US4990668公开了以对羟基苯丙酸甲酯的酚钠为起始原料，与甲磺酸手性
的丙叉甘油酯缩合，再经开环，胺解成盐四步反应制得，路线如下
C :W08801614还公开了通过手性的有机羧酸为拆分试剂，从艾司洛尔消旋体中分 别拆分出手性异构体。方法A和方法B比较近似，均得到了同一关键中间体，在方法A中用到了剧毒的四 氯化碳和毒性较大的三苯基膦，路线也较长，不符合药用生产的要求。方法B中用到了不易 得到的溴化氢的冰醋酸溶液，且具体操作比较繁琐，在方法A和方法B中胺化反应均在较高 温度(60 70°C)反应，我们发现在此时有部分消旋产物生成。方法C用到了较为昂贵的 手性有机羧酸，且收率较低。以上三种方法均不适合工业化大生产的需要。
发明内容
本发明的目的是提供操作简便，条件温和并且稳定地制备盐酸艾司洛尔光学异构 体的方法。本发明的目的还在于提供能制得高纯度、符合药用且适合工业化大生产的盐酸艾 司洛尔光学异构体的制备方法。本发明的技术方案是盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法，包括如下反应(1)将对羟基苯丙酸甲酯(I)在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后 再与(S)-缩水甘油衍生物(II a)或(R)-缩水甘油衍生物(II b)缩合，制成(S)-4-环氧 丙氧基苯丙酸甲酯(IIIa)或(R)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(IIIb)苯丙酸甲酯(IV)
(3)化合物IV在极性溶剂中与HCl成盐制得手性的盐酸艾司洛尔(V)。 上述制备方法中，其中(1)中无水非质子极性溶剂是四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)；所加碱为NaH、甲醇 钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5 ；反应温度为O 50°C。上述制备方法中，其中(1)中手性的缩水甘油衍生物(II)的通式中X为氯、溴、碘 或取代或非取代的苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，缩水甘油衍生物与化合物I 的摩尔比为1 1. 2，反应温度为0 100°C。上述制备方法中，其中(1)中反应温度优选为20 30°C。上述制备方法中，其中(2)中极性溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、N，N_ 二 甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲亚砜(DMSO)。上述制备方法中，其中(2)中极性溶剂是甲醇，反应温度优选为20 30°C。上述制备方法中，其中(3)中极性溶剂为甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和1，4-二氧六环。上述制备方法中，其中(3)中极性溶剂优选是乙酸甲酯。上述盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法是，将对羟基苯丙酸(I)溶于N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)中，于0 50°C下加入60% NaH，制成酚钠，60% NaH与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5，然后再加入手性的缩水甘油衍 生物(II)，化合物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2，反应温度为0 100°C，III得到化 合物III ；化合物III溶于甲醇、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO) 中，加入异丙胺，于0 100°C反应制得化合物IV ；最后化合物IV在甲醇、乙醚、异丙醚、甲 基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4_ 二氧六环中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。较优选的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法是，将对羟基苯丙酸(I)溶于N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二甲亚砜(DMSO)中，于20 30°C下加入60% NaH，制成酚钠， 60% NaH与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5，然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)，化合 物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2，反应温度为20 30°C，得到化合物III ；化合物III 溶于甲醇或四氢呋喃中，加入异丙胺，于20 30°C反应制得化合物IV ；最后化合物IV在乙 酸甲酯中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。本发明制备盐酸艾司洛尔光学异构体的过程可用下列图式表示，整个过程包括如 下反应1、由对羟基苯丙酸甲酯(I)制备手性的4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(III)本发明首先将I溶于极性非质子溶剂中，如DMF、DMA或DMSO等，加入碱，制得酚 钠。反应中的碱可用NaH、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与I的摩尔比为1. 1 1. 5， 以1. 2 1. 4为佳；反应温度在0 50°C，以20 30°C适宜。然后再加入手性的缩水甘油 衍生物(II)，得到化合物III。化合物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2 ；反应温度为0 100°C，以20 30°C为佳。反应时间以TLC为准，化合物I生成化合物III后，反应溶液可 浓缩或不浓缩，倒入冰水中，用有机溶剂萃取，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔 丁基醚、二氯甲烷、氯仿或甲苯，然后浓缩有机溶剂得到化合物III。2、由III胺化制备IV化合物III胺化所用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二 甲亚砜(DMSO)或者它们任意两种的混合，反应温度为0 100°C，以20 30°C为佳。反 应时间以TLC为准，化合物III生成化合物IV后，反应溶液可浓缩或不浓缩，倒入冰水中， 用有机溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿或甲苯萃 取，然后浓缩有机溶剂得到化合物IV。3、盐酸艾司洛尔光学异构体(V)的制备 将化合物IV成盐所用的溶剂可以是甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲 酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4_ 二氧六环，其中以乙酸甲酯或四氢呋喃为宜，在0 25°C下通入HCl成盐，反应时间以达到pH2 3为佳，制得的盐酸艾司洛尔光学异构体(V) 可不精制，也可用适当溶剂如甲醇、乙酸甲酯或二者的混合物精制以得到更高纯度的产品。本发明的有益效果是提供操作简便，条件温和并且稳定地制备盐酸艾司洛尔光学 异构体的方法。本发明的还在于提供能制得高纯度、符合药用且适合工业化大生产的盐酸艾司洛 尔光学异构体的制备方法。
具体实施例方式实施例1在干燥的100L搪瓷反应釜中加入DMF 50kg，对羟基苯丙酸甲酯8kg，搅拌溶解 后，于室温下分批加入60% NaH 0. 22kg，加毕，保温1小时，然后于室温下加入对甲苯磺酸 (S)-缩水甘油酯10. lkg，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)检测 反应结束后，将反应液打入事先准备好的装有250kg冰水的500L搪瓷反应釜中，充分搅拌， 然后用二氯甲烷(100kgX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后置于300L搪瓷反应釜 中减压浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此反应釜中加入甲醇80kg，异丙 胺5. 2kg，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)显示反应完毕后，减压回收溶 剂至无液体流出，然后向残液中加入乙酸甲酯100kg，降温至10°C以下，通入干燥的HCl至 pH2 3，逐渐有固体析出，停止通HC1，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(S)-盐酸艾 司洛尔粗品。将粗品加入到盛有乙酸甲酯50kg的100L搪瓷反应釜中，搅拌加热至50°C， 控温50 55°C，溶解后，加入活性炭0. 5kg，保温0. 5小时，过滤，滤液于10°C以下搅拌析 晶5小时。后经过滤，烘干得(S)-盐酸艾司洛尔8. 13kg。总收率55. 2%。mp93 94°C ； [a^°=-19.62° (c = 1.0，甲醇)；Rf = 0.46(乙酸乙酯甲醇醋酸=8 2 1)；纯度 99. 7%。1H-WR(CDCl3) δ :1.48(t，6H，J = 5. 8Hz,2CH3) ,2. 57(t,2H, J = 7. 7Hz, CH2),
2.87(t，2H，J = 7. 7Hz, CH2)，3. 11 3. 31 (m, 2H, CH2) ,3. 46 (m, 1H, CH) ,3. 66(s，3H， CH3)，3. 95 (m, 1H, CH2)，4. 07 (m, 1H, CH2)，4. 63 (m, 1H, CH)，5. 24 (brs, 1H, OH)，6. 79 (d, 2H, J = 8. 6Hz，CH)，7· 07(d，2H，J = 8. 5Hz，CH)，8. 56 (brs, 1H，+NH2)，9. 54 (brs, 1H，+NH2)； ESI(+)/70eV 296. 2 [M+H]+；元素分析 C16H25NO4 · HC1，实测值(％ ) =C 57. 81, H 7. 98, N
3.95 ；理论值(% ) =C 57. 91，H 7. 90, N 4. 22。实施例2在干燥的100L搪瓷反应釜中加入DMF 50kg，对羟基苯丙酸甲酯8kg，搅拌溶解 后，于室温下分批加入60% NaH 0. 22kg，加毕，保温1小时，然后于室温下加入对甲苯磺酸 (R)-缩水甘油酯10. 1kg，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)检测 反应结束后，将反应液打入事先准备好的装有250kg冰水的500L搪瓷反应釜中，充分搅拌， 然后用二氯甲烷(100kgX2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后置于300L搪瓷反应釜 中减压浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此反应釜中加入甲醇80kg，异丙 胺5. 2kg，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)显示反应完毕后，减压回收溶剂至无液体流出，然后向残液中加入乙酸甲酯100kg，降温至10°C以下，通入干燥的HCl至 pH2 3，逐渐有固体析出，停止通HC1，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(R)-盐酸艾 司洛尔粗品。将粗品加入到盛有乙酸甲酯50kg的100L搪瓷反应釜中，搅拌加热至50°C， 控温50 55°C，溶解后，加入活性炭0. 5kg，保温0. 5小时，过滤，滤液于10°C以下搅拌析 晶5小时。后经过滤，烘干得(R)-盐酸艾司洛尔7. 95kg。总收率54. 0%。mp93 94°C ； =+19.56。(c = 1.0,甲醇)；Rf = 0.46(乙酸乙酯甲醇醋酸=8:2:1)；纯度 99. 5%。1H-WR(CDCl3) δ :1.49(t，6H，J = 7. 0Hz,2CH3) ,2. 58(t,2H, J = 7. 8Hz, CH2),
2.88(t，2H，J = 7. 7Hz, CH2)，3. 14 (m, 1H, CH2)，3. 31 (m，1H，CH2)，3. 44 (m, 1H, CH)，3. 66 (s, 3H, CH3)，3. 96 (m, 1H, CH2)，4. 07 (m, 1H, CH2)，4. 62 (m, 1H, CH)，5. 20 (brs, 1H, OH) ,6. 81 (d, 2H, J = 8. 6Hz, CH), 7. 09(d，2H，J = 8. 6Hz, CH)，8. 56 (brs, 1H, +NH2)，9. 65 (brs, 1H, +NH2)； ESI(+)/70eV 296. 2 [M+H]+；元素分析 C16H25NO4 · HC1，实测值(％ ) =C 57. 96, H 8. 02，N
3.98 ；理论值(% ) =C 57. 91，H 7. 90, N 4. 22。实施例3在干燥的IL三口反应瓶中加入DMF 300g，对羟基苯丙酸甲酯80g，搅拌溶解后， 于室温下分批加入60% NaH 21. 3g，加毕，保温1小时，然后于室温下加入间硝基苯磺酸 (S)-缩水甘油酯126g，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)检测反应 结束后，将反应液倾入1.5kg冰水中，充分搅拌，然后用二氯甲烷(300gX2)萃取。有机层用 无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此残液中加入甲 醇500g，异丙胺52g，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)显示反应完毕后， 减压回收溶剂至干，然后向残液中加入乙酸甲酯100g，降温至10°C以下，通入干燥的HCl至 pH2 3，逐渐有固体析出，停止通HC1，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(S)-盐酸艾 司洛尔粗品。将粗品加入到乙酸甲酯400g中，搅拌加热至50°C，控温50 55°C，溶解后， 加入活性炭8g，保温0. 5小时，过滤，滤液于10°C以下搅拌析晶5小时。后经过滤，烘干得 (S)-盐酸艾司洛尔 80. 7g。总收率 54.9%。mp93 94°C;[a] =-19.59。(c = 1. 0，甲醇)； Rf = 0.46(乙酸乙酯甲醇醋酸=8:2:1)；纯度99.6%。实施例4在干燥的IL三口反应瓶中加入DMF 300g，对羟基苯丙酸甲酯80g，搅拌溶解后， 于室温下分批加入60% NaH 21. 3g，加毕，保温1小时，然后于室温下加入间硝基苯磺酸 (R)-缩水甘油酯126g，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)检测反 应结束后，将反应液倾入1.5kg冰水中，充分搅拌，然后用二氯甲烷(300gX2)萃取。有机 层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到(S)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯。向此残液中加 入甲醇500g，异丙胺52g，于室温下反应。TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)显示反应完 毕后，减压回收溶剂至干，然后向残液中加入乙酸甲酯100g，降温至10°C以下，通入干燥的 HCl至pH2 3，逐渐有固体析出，停止通HC1，保温5小时。过滤，乙酸甲酯洗涤，得(R)-盐 酸艾司洛尔粗品。将粗品加入到乙酸甲酯400g中，搅拌加热至50°C，控温50 55°C，溶解 后，加入活性炭8g，保温0. 5小时，过滤，滤液于10°C以下搅拌析晶5小时。后经过滤，烘干 得(R)-盐酸艾司洛尔 79. 5g。总收率 54. 1%。mp93 94°C ；[α]〗)°=+19.54。(c = 1. 0，甲 醇)；Rf = 0.46(乙酸乙酯甲醇醋酸=8 2 1)；纯度99.5%。
实施例5按实施例1、2、3和4制得的(S)-盐酸艾司洛尔和(R)-盐酸艾司洛尔的HPLC鉴 别。色谱条件如下仪器SHIMADZU LC-10AT高效液相色谱仪，SPD-IOAvp紫外检测器，0V-100柱温 箱；色谱柱CHIRAL CEL OD-H色谱柱(0. 46 X 25cm，5 μ m)；流动相正己烷_异丙醇-二乙 胺(80 20 0.1)；柱温35°C;流速1.0mL/min;检测波长220nm;结果(R)_盐酸艾司 洛尔5. 5min, (S)-盐酸艾司洛尔:7· 6min。实施例6(S)-盐酸艾司洛尔和(R)-盐酸艾司洛尔及消旋的盐酸艾司洛尔在不同溶剂中的 比旋度比较仪器WZZ_2B自动旋光仪；温度20°C ；湿度40%。取经五氧化二磷40°C减压干 燥至恒重的(S)-盐酸艾司洛尔和(R)-盐酸艾司洛尔及消旋的盐酸艾司洛尔，按中国药典 2005版第二部附录VIE旋光度测定法测定比旋度([ 拉，c=l)。结果见表1。表1比旋度([ 位)测定结果
权利要求
制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，该方法包括如下反应(1)将对羟基苯丙酸甲酯(I)在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与手性的缩水甘油衍生物(II)缩合，制成手性的4 环氧丙氧基苯丙酸甲酯(III)(2)化合物III在极性溶剂中与异丙胺反应制得手性的4 [2 羟基 3 (异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯(IV)(3)化合物IV在极性溶剂中与HCl成盐制得手性的盐酸艾司洛尔(V)。F2009100277916C0000011.tif,F2009100277916C0000012.tif,F2009100277916C0000013.tif
2.根据权利要求1艾司洛尔的光学异构体的制备方法，其中(1)中无水非质子极性溶 剂是四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二 甲亚砜(DMSO)；所加碱为NaH、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与化合物I的摩尔比为 1. 1 1. 5 ；反应温度为0 50°C。
3.根据权利要求1和2，其中(1)中手性的缩水甘油衍生物(II)的通式中X为氯、溴、 碘或取代或非取代的苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，缩水甘油衍生物与化合物 I的摩尔比为1 1.2，反应温度为0 100°C。
4.根据权利要求1和3，其中(1)中反应温度为20 30°C。
5.根据权利要求1，其特征是(2)中极性溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，4_二氧六环、N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲亚砜(DMSO)，反应温度为0 100°C。
6.根据权利要求1和5，其特征是(2)中极性溶剂是甲醇，反应温度为20 30°C。
7.根据权利要求1，其特征是(3)中极性溶剂为甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙 酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和/或1，4_ 二氧六环。
8.根据权利要求1和7，其特征是(3)中极性溶剂是乙酸甲酯。
9.根据权利要求1盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法，将对羟基苯丙酸(I)溶于N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)中，于0 50°C下加 入60% NaH，制成酚钠，60% NaH与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5，然后再加入手性的缩水 甘油衍生物(II)，化合物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2，反应温度为0 100°C，得到 化合物III ；化合物III溶于甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO) 中，加入异丙胺，于0 100°C反应制得化合物IV ；最后化合物IV在甲醇、乙醚、异丙醚、甲 基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4_ 二氧六环中与HCl成盐制得盐酸 艾司洛尔光学异构体(V)。
10.根据权利要求1和9盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法，将对羟基苯丙酸(I)溶 于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二甲亚砜(DMSO)中，于20 30°C下加入60% NaH，制成酚 钠，60% NaH与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5，然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)， 化合物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2，反应温度为20 30°C，得到化合物III ；化合 物III溶于甲醇或四氢呋喃中，加入异丙胺，于20 30°C反应制得化合物IV ；最后化合物 IV在乙酸甲酯中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。全文摘要
本发明提供了制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，将对羟基苯丙酸甲酯在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与(S)-缩水甘油衍生物或(R)-缩水甘油衍生物缩合，制成中间体，再经异丙胺胺解，与氯化氢成盐，即得光学活性的盐酸艾司洛尔，再精制，得纯品(S)-盐酸艾司洛尔或(R)-盐酸艾司洛尔。本发明操作简便，产品纯度较高，适合工业化大生产。
文档编号C07C217/36GK101891636SQ20091002779
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月21日 优先权日2009年5月21日
发明者倪桃, 冒宜兰, 冯明声, 姚其正, 姚晓敏, 张璐, 曹于平, 郑文艳, 韩爱霞 申请人:南京海辰药业有限公司