气相色谱法分离测定鲁拉西酮中间体光学异构体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定鲁拉西酮中间体及其光 学异构体的方法。
【背景技术】
[0002] 鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，临床上用于精神分裂症的治疗，改善认知 功能。鲁拉西酮化#SS(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(lR，2R)-2-[4-(l，2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethylJcyclohexyl methyl}hexahydr0-4,7-methan0-2H-isoindole-1，3-dione，分子式为C28H 36N402S。鲁拉西酮中间体化学名（1R，2R)-1，2-Cyclohexanedimethanol，分子式为CsHi602,结构式为：
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[0004] 药物研发过程中，建立原料药及关键中间体的手性分析方法尤为重要。鲁拉西酮 具有手性中心，是光学活性化合物，为更好的控制其活性成分，对其关键中间体(1R，2R)_1， 2-Cyclohexanedimethanol建立手性质控分析方法，其需要控制的光学异构体有2个，即 (IS,2S)_1，2-Cyclohexanedimethanol(对映异构体A)，结构式为：
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[0006]和（1R，2S)_1，2_Cyclohexanedimethanol(非对映异构体B)，结构式为：
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[0008] 鲁拉西酮中间体中的光学杂质去除不完全，将会引入到原料药终产品中，从而影 响药物纯度和质量。因此，实现分离测定鲁拉西酮中间体及其光学异构体，可以保证合成鲁 拉西酮过程中反应物的纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，在鲁拉西酮的生产及其质 量控制方面具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种分析鲁拉西酮中间体（11?，21〇-1，2-Cy c 1 ohe xane d ime thano 1的纯度以及分离其光学异构体的方法，从而实现鲁拉西酮中间体 与其光学异构体的分离和测定，以保证鲁拉西酮中间体的纯度，减少副反应的发生，提高产 物收率。
[0010] 本发明所述的用气相色谱法分析鲁拉西酮中间体的纯度以及分离其光学异构体 的方法，是选用合适的溶剂将样品溶解，采用环糊精类毛细管色谱柱；
[0011] 上述所说的溶剂可以为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、二氯甲烷中 的一种或几种。
[0012] 上述所说的色谱柱为CYCL0SIL-B、LIP0DEX C、Rt-ffi)EXm、0-DEXll〇S [0013] β-?ΕΧ120Ε填料的手性色谱柱。
[0014] 上述所说的色谱柱为环糊精类手性色谱柱。
[0015] 本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
[0016] 1)取鲁拉西酮中间体及其光学异构体适量，用溶剂溶解，配制成每lmL含鲁拉西酮 中间体及其光学异构体各〇. 1~2. Omg的混合溶液，注入气相色谱仪进行分析；
[0017] 2)设置进样口温度为150~300°C，载气流速为0.8~3. OmL/min，柱温为初始温度 50°C，恒温1~lOmin，以每分钟5~30°C的升温速率至170°C，恒温15~30min，检测器温度为 220~320°C，分流比为1:1~100:1;
[0018] 3)溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、二氯甲烷中的一种或几种；
[0019] 4)取1)的样品溶液1~5yL注入液相色谱仪，完成鲁拉西酮中间体及其光学异构体 的分离测定。其中：
[0020] 气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为Agilent 6890N气相色谱 仪
[0021 ]氢火焰离子化检测器
[0022] 色谱柱：CYCLOSIL-B毛细管色谱柱(Agilent，30m X 0 · 250mm，0 · 25μπι);
[0023] 柱温:初始温度50°C，以每分钟20°C的升温速率至180°C，恒温20min;
[0024] 进样 口温度：200°C;
[0025] 检测器温度：230°C;
[0026] 载气（氮气）流速：1. OmL/min;
[0027] 分流比 80:1;
[0028] 进样体积：lyL
[0029] 本发明利用气相色谱法，采用CYCLOSIL-B(Agilent，30mX 0 · 250mm，0 · 25μπι)毛细 管色谱柱，能快速有效地分离测定鲁拉西酮中间体及其光学异构体，准确测定鲁拉西酮中 间体的纯度;本发明解决了鲁拉西酮中间体及其光学异构体的分离测定问题，确保了鲁拉 西酮中间体的纯度，从而保证鲁拉西酮原料药的质量可控(结果见附图1~5)。
【附图说明】
[0030] 图1为实施例1时溶剂(二甲基亚砜)的气相色谱图；
[0031] 图2为实施例1时鲁拉西酮中间体及其光学异构体气相色谱图；
[0032] 图3为实施例1时鲁拉西酮中间体气相色谱图；
[0033] 图4为实施例2时鲁拉西酮中间体及其有关物质气相色谱图；
[0034] 图5为实施例3时鲁拉西酮中间体及其有关物质气相色谱图。
【具体实施方式】：
[0035]以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式， 对本发明涉及的鲁拉西酮中间体的光学纯度及其光学异构体检测方法作进一步的详细说 明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
[0036] 实施例1
[0037] 仪器与条件
[0038] 色谱仪:Agilent 6890N气相色谱仪；
[0039]检测器:氢火焰离子化检测器；
[0040]色谱柱：CYCL0SIL-B毛细管色谱柱(Agilent，30m X 0 · 250mm，0 · 25μπι);
[0041 ] 柱温:初始温度50°C，以每分钟20°C的升温速率至170°C，恒温20min;
[0042] 进样 口温度:200°C;
[0043] 检测器温度:230°C;
[0044] 载气(氮气)流速：1.0mL/min;
[0045] 分流比：80.0:1;
[0046] 进样体积：lyL
[0047] 实验步骤
[0048] 取鲁拉西酮中间体及其光学异构体适量，用二甲基亚砜溶解，配制成每lmL含鲁拉 西酮中间体l.Omg及其光学异构体O.lmg的溶液；另取二甲基亚砜作为空白溶液。按上述色