一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG - CoA)还原 酶抑制剂，可与HMG - CoA还原酶竞争，抑制HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸，而3-甲 基_3,5_二羟戊酸是留醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内 源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL)受体的合成，提 高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。在高胆固醇血症和混合性血脂紊乱的患 者中，本品可以减少总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B(apo-B)和甘 油三酯(TG)水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平。氟伐他汀的表观分布容积(Vz/f) 为330升。超过98 %的循环药物与血浆蛋白结合，这种结合与氟伐他汀，华法令，水杨酸和格 列苯脲的血药浓度无关。氟伐他汀主要在肝脏中代谢。循环药物主要为氟伐他汀原形和无 药理学活性的代谢产物N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入全身血 液循环。氟伐他汀在人类肝脏的代谢途径已经被阐明，氟伐他汀的生物转化是通过多种细 胞色素 P450(CYP)的替代途径完成的，这使抑制细胞色素 P450对氟伐他汀的代谢影响很少， 而对细胞色素 P450的抑制是药物相互作用的主要原因。2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮作为氟伐 他汀药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要 经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮的合成 方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加 入乙睛350ml，氯化亚锡1.6-1.8mol，降低溶液温度至12-15°C，滴加氯乙酰胺（3) 1.31 - 1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40-70min，再滴加氟苯(2)1.2mol溶于 230ml环己烷的溶液，滴加时间控制在80-120min，控制溶液温度在6-8°C，搅拌速度维持 在110-130rpm，搅拌时间控制在2-3h，然后升高溶液温度至40-45°C，继续反应3-4h，将 反应溶液倒入到1300ml的草酸溶液中，溶液温度控制在3--5°C，分出有机层，水层用环己醇 提取，合并有机层，依次用盐溶液，亚硫酸氢钠溶液，脱水剂脱水，在乙二醇中重结晶，得2-氯-1-(4_氟苯基）乙酮（1)。
[0004] 其中，步骤（i)所述的草酸溶液的质量分数为15-20%，步骤（i)所述的环己醇的 质量分数为60-65%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、氯化钠中的任意一种，步骤(i)所述 的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为35-40 %，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、固体氢氧 化钾中的任意一种，步骤(i)所述的乙二醇的质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] 一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml， 氯化亚锡1.6mol，降低溶液温度至12°C，滴加氯乙酰胺1.31mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴 加时间控制在40min，再滴加氟苯1.2mol溶于230ml环己烷的溶液，滴加时间控制在80min， 控制溶液温度在6°C，搅拌速度维持在I IOrpm，搅拌时间控制在2h，然后升高溶液温度至40 °C，继续反应3h，将反应溶液倒入到1300ml质量分数为15%的草酸溶液中，溶液温度控制在 3°C，分出有机层，水层用质量分数为60%环己醇提取，合并有机层，依次用硝酸钾溶液，质 量分数为35 %亚硫酸氢钠溶液，无水硫酸镁脱水，在质量分数为90 %乙二醇中重结晶，得2-氯_1-(4_氣苯基）乙酮172.31g,收率83%。
[0012] 实例2:
[0013] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml， 氯化亚锡1.7mol，降低溶液温度至12-15°C，滴加氯乙酰胺(3)1.33mol溶于200ml异丙醇的 溶液，滴加时间控制在50min，再滴加氟苯(2) 1.2mol溶于230ml环己烷的溶液，滴加时间控 制在90min，控制溶液温度在7°C，搅拌速度维持在120rpm，搅拌时间控制在2h，然后升高溶 液温度至42°C，继续反应3h，将反应溶液倒入到1300ml的质量分数为17 %草酸溶液中，溶液 温度控制在4°C，分出有机层，水层用质量分数为63%环己醇提取，合并有机层，依次用氯化 钠溶液，质量分数为37 %亚硫酸氢钠溶液，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为92 %乙二醇中 重结晶，得2-氯-1-(4_氟苯基）乙酮180.61g,收率87。
[0014]实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml， 氯化亚锡1.8mol，降低溶液温度至15°C，滴加氯乙酰胺1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴 加时间控制在70min，再滴加氟苯1.2mol溶于230ml环己烷的溶液，滴加时间控制在120min， 控制溶液温度在8°C，搅拌速度维持在130rpm，搅拌时间控制在3h，然后升高溶液温度至45 °C，继续反应4h，将反应溶液倒入到1300ml质量分数为20%的草酸溶液中，溶液温度控制在 5°C，分出有机层，水层用质量分数为65%环己醇提取，合并有机层，依次用硝酸钾溶液，质 量分数为40 %亚硫酸氢钠溶液，无水硫酸镁脱水，在质量分数为95 %乙二醇中重结晶，得2-氯_1-(4_氣苯基）乙酮188.92g,收率91%。
【主权项】
1. 一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮的合成方法，其特征在于，包括如 下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml，氯 化亚锡1.6-1.8mol，降低溶液温度至12-15°C，滴加氯乙酰胺（3) 1.31 - 1.36mol溶于 200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40-70min，再滴加氟苯(2)1.2mol溶于230ml环己烷 的溶液，滴加时间控制在80 - 120min，控制溶液温度在6-8°C，搅拌速度维持在110 - 130rpm，搅拌时间控制在2-3h，然后升高溶液温度至40-45°C，继续反应3-4h，将反应溶 液倒入到1300ml的草酸溶液中，溶液温度控制在3--5°C，分出有机层，水层用环己醇提取， 合并有机层，依次用盐溶液，亚硫酸氢钠溶液，脱水剂脱水，在乙二醇中重结晶，得2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮（1);其中，步骤（i)所述的草酸溶液的质量分数为15-20%，步骤(i)所述 的环己醇的质量分数为60-65%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、氯化钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为35-40%。3. 根据权利要求1所述一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、固体氢氧化钾中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基）乙酮的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的乙二醇的质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种氟伐他汀药物中间体2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入乙睛350ml,氯化亚锡1.6—1.8mol,降低溶液温度至12--15℃，滴加氯乙酰胺1.31—1.36mol溶于200ml异丙醇的溶液，滴加时间控制在40—70min,再滴加氟苯1.2mol溶于230ml环己烷的溶液,滴加时间控制在80—120min,控制溶液温度在6--8℃，搅拌速度维持在110—130rpm,搅拌时间控制在2—3h，然后升高溶液温度至40--45℃，继续反应3—4h,将反应溶液倒入到1300ml的草酸溶液中，溶液温度控制在3--5℃，分出有机层，水层用环己醇提取，合并有机层，依次用盐溶液，亚硫酸氢钠溶液，脱水剂脱水，在乙二醇中重结晶，得2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C49/80, C07C45/46
【公开号】CN105541575
【申请号】CN201510981898
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月24日