一种用液相色谱法分析帕潘立酮中间体及有关物质的方法
【专利摘要】本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离分析帕潘立酮中间体4-（6-fluoro-3a,7a-dihydrobenzo[d]isoxazol-3-yl）-1-(2-(9-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl)piperidine1-oxide及其有关物质化学纯度的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的无机盐缓冲溶液-有机相为流动相，可以定量测定帕潘立酮中间体及其有关物质的含量，从而有效控制帕潘立酮中间体起始物料及帕潘立酮的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
【专利说明】一种用液相色谱法分析帕潘立酮中间体及有关物质的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于分析化学领域，具体涉及一种液相色谱法分离分析帕潘立酮中间体及其有关物质的方法。
【背景技术】
[0002]帕潘立酮在临床上用于精神分裂症的治疗。帕潘立酮中间体英文化学名为4-(6-f luoro-3a, 7a-dihydrobenzo [d] isoxazol-3-yl) -1- (2- (9-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3, 4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[I, 2-a]pyrimidin_3-yl)ethyl)piperidine 1-oxide,分子式为C23H27FN4O4O帕潘立酮中间体结构式为:.:.m?-
在帕潘立酮的生产过程中，中间体有关物质去除不完全，将会引起副反应的发生，增加副产品的含量，从而严重影响药物的产率、纯度和质量，对于帕潘立酮中间体的合成主要控制的有关物质有3个，分别是有关物质1:3- (2-Chloro-ethyl) -9-hydroxy-2-methyl_6，7，8，9-tetrahydro-pyrido[1，2-a]pyrimidin-4_one、有关物质2:3-{2-[4-(6-Fluoro-benzo[α]isoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-ethyl}-9-hydroxy-2-methyl_6，7，8，9-tetrahydro-pyrido[1，2_a]pyrimidin-4_one、有关物质 3:6-f luoro-3- (piperidin-4-yl) benzo [d] isoxazolechloride,结构式分别为:
0-
pCC
有关物质-1
【权利要求】
1.一种液相色谱法分离分析帕潘立酮中间体及其有关物质的方法，其特征在于:采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相，流动相米用梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的分离分析方法，色谱柱选自品牌为Kromasil和ES的Rp-ClS色谱柱，优选Kromasi 1-C18。
3.根据权利要求1所述的分离分析方法，所说的有机相选自以下化合物中的一种:甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇。
4.根据权利要求3所述的有机相的选取，优选为甲醇。
5.根据权利要求1所述的分离分析方法，所说的缓冲盐溶液选自以下缓冲盐:磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
6.根据权利要求1所述的分离分析方法，所说的缓冲盐溶液中所含缓冲盐的浓度为0.01 ?0.lmol/L，最优为 0.02mol/L。
7.根据权利要求5所述的缓冲盐溶液中缓冲盐优选为磷酸盐。
8.根据权利要求1所述的分离分析方法，其特征在于，包括以下几个步骤: 1)取帕潘立酮中间体样品适量，分别用甲醇或流动相溶解样品，配制成每ImL含帕潘立酮中间体及其有关物质0.1?1.5mg,优选为0.5mg/mL的样品溶液； 2)设置流动相流速为0.5?1.5mL/min，优选为1.0 mL/min ;检测波长为205?280nm，优选为225 nm ;色谱柱柱温箱温度为20?50°C，优选为25°C ； 3)取I)的样品溶液10?50μL，优选为10 μ L注入液相色谱仪，完成帕潘立酮中间体及其有关物质的分离与分析。
9.根据权利要求5所述的缓冲盐溶液中缓冲盐最优选为磷酸二氢钾。
10.根据权利要求1所述的分离分析方法，缓冲溶液的pH值优选3.0。
【文档编号】G01N30/06GK104133008SQ201410303005
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】赵路路, 郭夏 申请人:北京万全德众医药生物技术有限公司