专利名称：三环酮中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及式III所示三环酮的合成方法，其中X是卤素 式III式III的化合物是用于制备抗组胺剂及其他化合物的中间体。
背景技术：
在本领域中已知有几种方法可用于合成三环酮。例如，在美国专利6,271,378中描述了式VI的化合物，(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮)，作为中间体用于合成抗组胺剂氯雷他定和地氯雷他定(desloratadine)。
式VIUS4,731,447描述了由N-叔丁基-3-甲基吡啶酰胺用三步来合成式VI的化合物。第一步包括用3-氯苄基氯对所述酰胺进行烷基化以形成叔丁基酰胺，在用例如硫酸水解时，它形成3-[2-(3-氯苯乙基)]吡啶甲酸。在Friedel-Crafts条件下，以四氯乙烷作为溶剂，用例如无水HCl与草酰氯以及氯化铝(AlCl3)对该酮进行环化。
在PCT出版物WO96/31478中公开了合成式VI化合物的选择性方法。这一方法包括在甲苯中用POCl3将叔丁基酰胺转化为腈。该腈可以环化为亚胺，所述亚胺水解生成所需的化合物。
美国专利申请系列号09/442,512公开了一种合成式VI化合物的三步法，其中3-甲基吡啶甲酸或2-溴甲基吡啶转化为酰替苯胺。该酰替苯胺与3-氯苄基氯进行烷基化得到另一种酰替苯胺，使用如PCl5的脱水剂和如AlCl3的路易斯酸可以将其经由中间体亚胺而转化为三环酮。式VI的三环酮是由这种亚胺的水解形成的。
美国专利申请系列号09/836,605公开了以下制备式VI三环酮的方法，其中M是金属，R1是但不局限于比如烷基、芳基或者环烷基的基团，L是离去基团，R是H或者氯化物 WO00/05215公开了使用3-甲基吡啶-2-羧酸衍生物或其相应的碱金属盐生成式VI的三环酮的方法。该方法包括只用二异丙基氨基锂(LDA)来处理3-甲基吡啶甲酸或其锂盐。但是，这一路线中，3-甲基吡啶甲酸去质子化不完全，并且在第一步中有＞5％的过烷基化作用。环化时得到式VI三环酮的收率为约65％。
J.Epsztajn等人在Synthetic Communications，22(9)，1239-1247(1992)中描述了单独使用LDA来制备2-甲基-和4-甲基烟酸的双阴离子。
由于抗组胺剂，比如氯雷他定和地氯雷他定的重要性，用于制备所述抗组胺剂的合成用中间体的新方法始终都是很令人感兴趣的。
发明概述在一个实施方案中，本申请教导了一种制备式III化合物的新型的、简单的方法。所述式III化合物是由式I化合物制备的 式I制备其中X是卤素的式III化合物和其药学上可接受的盐的方法包括 式IIIa)在氨基锂和另外的碱的存在下，用其中Y是芳烷基、X是卤素的式Y-X的化合物对式I的化合物进行烷基化，形成式IIa的酸盐酸盐化合物 式I 式IIab)将式IIa的酸盐酸盐转化为式IIb的中间体(氯化物盐酸盐) 式IIa 式IIb和c)将式IIb的化合物环化为式III的化合物 式IIb式III步骤b)和c)在一釜中完成。
通过本发明方法制备的式III的三环酮是有用的中间体，特别是可用于合成抗组胺剂。例如，美国专利6,271,378描述了式VII抗组胺剂的合成 式III 式VII其中，R1是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基或者环烷基烷基。
本发明制备式III化合物的方法具有若干优点。所要求的发明在式I化合物的烷基化中不需要主要起保护/活化基团作用的N-叔丁基酰胺或者酰替苯胺基团，因此使得式I的化合物直接发生烷基化。其次，通过在烷基化反应的后处理过程中加入过量的盐酸而使式IIa直接以盐酸盐的形式分离出来。使用预制的盐酸盐，以及使用催化量的Vilsmeier试剂显著提高了IIa到IIb的转化。同样，使用高纯度的式IIa酸盐酸盐使得式III酮的分离可通过简单的pH调节来进行，从而免除了对不太有效的和环境不利的使用有机溶剂或者溶剂混合物进行结晶的需要。使用更浓缩的溶剂量增加了本发明方法的效能，与此同时，与以前使用的方法相比还降低了废液量。
发明详述在一个实施方案中，本发明公开了一种新型的、易于使用的式III化合物的制备方法。在流程I中大略地描述了本发明的方法 流程I结构部分X是卤素，优选氯。
在所要求方法的步骤1中，式I的化合物与芳烷基卤化物烷基化形成式IIa的化合物。优选的芳烷基卤化物是式X-Y的化合物，其中X是卤素，Y是芳烷基。优选的芳烷基卤化物是式IV的化合物 式IV式I化合物的烷基化优选在氨基锂，优选二异丙基氨基锂(LDA)或者二烷基化的氨基锂以及另外的式M-Ot-Bu的碱，其中M是钠或钾的存在下进行。式I与LDA及M-Ot-Bu的优选摩尔比为1∶2∶1。式I化合物还可以与溶剂、氨基锂碱和式M-Ot-Bu的碱混合。优选的溶剂是THF或者三乙胺。步骤1的混合物用，优选HCl酸化。步骤1的最终产物或者以游离酸(式II)的形式分离出来 式II或者以盐酸盐(式IIa)的形式分离出来，这取决于酸化中使用的盐酸的量。另外，在步骤1的过程中，反应混合物可以用水或者，优选碳酸钠或钾的水溶液猝灭。通常，所要求方法的步骤1在约-40℃-约30℃的温度范围内进行。式IIa化合物的分离可以通过以下步骤进行即，将所述式II的化合物悬浮在水中以形成混合物，用37％的HCl酸化所述悬浮化合物，把所述混合物加热到约70℃，把所述混合物冷却到约0-约5℃，过滤所述混合物并在约60℃-约70℃的温度下将所述混合物干燥得到所述式IIa的化合物。使用步骤1中所示的方法，可以以80-90％的收率得到中间体，3-(3-氯苯乙基)吡啶甲盐酸盐(式IIa)，同时杂质，比如二烷基化的酸产物(式IIc)被降低到最低水平，＜0.5％。
式IIc在所要求方法的步骤2中，式IIa的化合物优选在Vilsmeier试剂(氯亚甲基二甲基氯化铵)的存在下转化为式IIb的化合物。式IIb的化合物然后环化成式III的化合物。式IIa化合物向式IIb化合物的转化以及紧接着向式III化合物的转化在相同的釜中进行。步骤2的方法优选在溶剂，优选二氯甲烷的存在下进行。溶剂、草酰氯、二甲基甲酰胺(优选其量相对于式IIa化合物的量来说为2mole％)与氯化铝形成反应混合物。在式III化合物形成时，它可以通过用冰和氢氧化钠猝灭随后浓缩有机层而从所述反应混合物中分离出来。式III化合物以与盐酸形成的盐酸盐的形式被提取出来以形成含所述式III化合物的酸提取物。然后酸提取物可以用活性炭过滤，并且通过将酸提取物的pH值调节到＞7而从中分离出式III的化合物。在整个一釜反应中，步骤2中式III的收率大约为90％，而杂质，式IIIa的10-氯异构体的量却低于0.5％。
式IIIa除非另外说明，以下定义适用于本发明说明书和权利要求书的全部内容。不管术语是单独使用还是与其他术语结合使用，这些定义均适用。因此，＂烷基＂的定义适用于＂烷基＂以及＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂等的＂烷基＂部分。
除非另有陈述，以上以及在整个说明书中使用的以下术语应该理解为具有以下意义＂烷基＂意指脂肪族烃基，其可以是直链或者支链的并且在链中包含约1-约20个碳原子。优选烷基在链中包含约1-约12个碳原子。更优选烷基在链中包含约1-约6个碳原子。支链意指有一个或多个低级烷基，比如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。＂低级烷基＂意指在链中含有约1-约6个碳原子的烷基，其可以是直链或者支链的。术语＂取代的烷基＂意指烷基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，每一个取代基均独立地选自卤、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当的烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
＂芳基＂意指包含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可以是未取代的或者在环上被一个或多个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，每一个取代基均独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、烷基硫、芳基硫、杂芳基硫、芳烷基硫、杂芳烷基硫、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基。适合的芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。
“卤”意指氟、氯、溴或碘基团，优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘，优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“芳烷基”意指如上所述的芳基和烷基，其中芳基上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基取代。芳烷基的非限定性实例是式IV的化合物，其中X是卤素 式IV
“碱”意指化合物但不局限于如NH4OH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、NaOH，KOH或LiOH的碱，或式M-Ot-Bu的碱，其中M是金属，优选钠或钾。
“酸”意指质子酸，比如H2SO4或CH3SO3H，或路易斯酸，如AlCl3。
“去保护”意指通过适当的试剂从另一种基团上除去一个基团。
“氨基锂”意指那些锂的氨基化合物，包括但不限于LiNH2，二烷基化的氨基锂和二异丙基氨基锂。
“Vismeier试剂”意指化学式为(CH3)N+＝CHCl(Cl)-的试剂(氯亚甲基二甲基氯化铵)。
虽然在实施例部分中详细描述了用于各步的优选的试剂与反应条件，但下面要对这些详细内容给以概括。
该方法从式I的化合物，3-甲基吡啶甲酸(可从Sigma Aldrich，St.Louis，Missouri商购)开始。在流程I的步骤1中，在氨基锂与另外的碱的存在下，用其中Y为芳烷基、X为卤素的式Y-X的化合物对式I的化合物直接进行烷基化，形成式IIa的酸盐酸盐化合物。适当的氨基锂的实例包括那些锂的氨基化合物，包括但不限于LiNH2，二烷基化的氨基锂和二异丙基氨基锂(LDA)。适当的另外的碱的实例包括但不限于如NH4OH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，或式M-Ot-Bu的叔丁氧化物的碱，其中M是金属，优选钠或钾。使用LDA作为碱，用3-氯苄基氯(式IV)对3-甲基吡啶甲酸(式I)直接进行烷基化形成关键的中间体，3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸。另外，在步骤1中可以进行水溶液淬灭以防止形成式II的水不溶性锂盐，这种锂盐会使加工发生困难。水性淬灭液的实例可以包含碳酸钾或碳酸钠。使用水溶液淬灭也可以导致以碳酸锂的形式回收80％的锂。
先前所述的形成三环酮，如式III的三环酮的方法需要用3-氯苄基氯对N-叔丁基-3-甲基吡啶酰胺(参见美国专利4,731,447)或酰替苯胺进行烷基化以得到N-叔丁基-3-(3-氯苯乙基)吡啶酰胺或其酰替苯胺类似物(参见美国专利6,271,378)。所述叔丁基酰胺或者使用强酸性条件水解成关键的中间体，或者使用脱水剂转化为腈。N-叔丁基-3-甲基甲基吡啶酰胺本身是由3-甲基甲基吡啶-N-氧化物通过2步合成制备的。在酰替苯胺的情况下，为了由3-甲基吡啶甲酸制备该化合物需要独立的合成步骤。本发明在锂化/烷基化反应中不需要主要起保护/活化基团作用的N-叔丁基酰胺或者酰替苯胺基团。本发明也不需要制备3-甲基吡啶甲酸的这些衍生物。而且，能以碳酸锂的形式回收80％的锂。
步骤2的反应是将式IIa的化合物在一釜中环化为式III的化合物。一般情况下，式IIa的化合物转化为式IIb的中间体化合物，之后在一釜中式IIb的中间体化合物关环形成式III的化合物。在本发明中，已经对式IIa的羧酸盐酸盐的环化进行了相当大的改进。具体来说，通过在适当的溶剂，如二氯甲烷中，用2摩尔％预制的Vilsmeier试剂进行处理而将式IIa转化为式IIb的酰氯盐酸盐。这一过程减少了形成式IIb酰氯盐酸盐的时间并改进了所得式III化合物的颜色。通过用薄层色谱和HPLC对处于二乙胺/二氯甲烷混合物中酰氯的淬灭样品进行分析表明，假定式IIb的酰氯盐酸盐定量转化为二乙基酰胺，则其收率大于99％。然后，通过与氯化铝反应，中间体酰氯盐酸盐转化为希望的酮(式III)。反应通过在室温下搅拌过夜完成。在分离酮时先将反应混合物骤冷到冰/氢氧化钠水溶液上，然后再浓缩有机层。所述酮以盐酸盐的形式提取到稀的盐酸水溶液中，该酸提取物用脱色活性碳进行处理，过滤，并且在将pH值调节到＞7之后，通过简单的沉淀而分离出纯度大于99％的酮。含有铝酸钠的废水物流可以通过将二氧化碳鼓入溶液以将pH值调节到7，从而形成易过滤的氢氧化铝沉淀而进行有效的处理。从3-(3-氯苯乙基)-吡啶甲酸IIa分离出＞99％的纯酮(式III)的收率大约为90％。
式III的三环酮可以通过本领域技术人员熟知的方法或优选如实施例部分所述进行分离。
如果希望的话，式III的化合物还可以通过本领域技术人员公知的适当方法转化为希望的抗组胺剂。
这里所述反应流程各步中的产物可以通过本领域技术人员公知的传统方法，比如过滤、重结晶、溶剂萃取、蒸馏、沉淀、升华作用等分离和纯化。这些产物可以通过本领域技术人员公知的通用方法，比如薄层色谱、NMR、HPLC、熔点、质谱分析、元素分析等进行分析和/或纯度检测。
为了进一步说明本发明，提供以下非限定性实施例。对本公开的内容，包括物质、方法和反应条件可以进行许多改进、变化和改变，这对本领域技术人员来说将是显而易见的。所有这些改进、变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例某些取代基、溶剂和反应剂在这里可以用以下缩写表示二异丙基氨基锂(LDA)；正丁基锂(n-BuLi)；二氯甲烷(DCM)；二甲基甲酰胺(DMF)；四氢呋喃(THF)；甲基(Me)；乙基(Et)；丁基(Bu)；苯基(Ph)；金属原子(M)；叔丁氧化物(Ot-Bu)；氯化铝(AlCl3)；和三乙胺(NEt3)。
以下在流程2中描述其中X是Cl的所要求发明的实例，随后描述实验细节。
流程2 实施例1.3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸盐酸盐(3-CPPA.HCl)(式IIa)的合成 将THF(1050毫升)和二异丙胺(320毫升，2.29摩尔)的混合物冷却到0℃，加入叔丁醇钾(129克，1.095摩尔；纯度95％)。将溶液冷却到-50℃，加入正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，925毫升，2.312摩尔)，保持温度低于-40℃。然后，将该溶液在-50--40℃的温度下搅拌，之后在-45--35℃下加入式I的3-甲基吡啶甲酸(150克，1.095摩尔)的THF(300毫升)与三乙胺(55.3克，0.547摩尔)溶液。使用三乙胺来降低溶解式I化合物所需的THF的量。将紫色溶液在-45至-35℃下搅拌，并加入式IV的3-氯苄基氯(176.3克，1.095摩尔)。使得悬浮液升温至环境温度过夜。把悬浮液倾入到碳酸钾(15克，1.09摩尔)的水(1150毫升)溶液中，另外用200毫升水洗涤并搅拌。将悬浮液过滤，固体用200毫升水洗涤。分离包含钾盐形式产物的底层相，并用100毫升水洗涤有机相。水溶液在真空下加热到60℃以除去溶解的有机挥发性组分，之后冷却到40℃，慢慢加入浓盐酸(585毫升，浓度37％)。将所得悬浮液冷却到0-10℃，过滤并用10％的HCl水溶液(200毫升)洗涤以除去盐。悬浮液用丙酮洗涤并干燥，得到286.5克(88％)3-(3-氯苯乙基)-吡啶甲酸盐酸盐(3-CPPA.HCl)(式IIa)。
实施例2. 8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮(8-氯-ESC-酮)(式III)的合成 在0-10℃下，用预先制备的Vilsmeier试剂悬浮液(通过在0-10℃下，向处于DCM(20毫升)中的DMF(6.13克，0.084摩尔)中加入草酰氯(10.7克，0.084摩尔)来制备)处理3-CPPA.HCl(式IIa的化合物)(500克，1.677摩尔)的二氯甲烷悬浮液。将悬浮液升温到20-30℃，并且在温度保持在20-30℃的条件下加入草酰氯(158毫升，1.81摩尔)。将黄色悬浮液在20-30℃下搅拌并在20-30℃下倾入到氯化铝(492克，3.69摩尔)的DCM(1.0升)悬浮液中。剩余的酰氯用250毫升DCM洗涤。暗红色的溶液在20-30℃下搅拌并骤冷到预冷却的(-10℃)水(300毫升)和10M的NaOH(250毫升)溶液中，保持温度低于30℃。分离各相，水相用DCM(250毫升)洗涤。将合并的DCM溶液浓缩到大约175毫升并用1M的HCl(每次2.5升)萃取两次。合并的水溶液加热到60℃以除去DCM。加入活性炭(30克)和硅藻土(20克)并将溶液过滤，用500毫升浓度为3％的HCl彻底洗涤。滤液冷却到30℃，用10M的NaOH(550毫升)碱化。过滤产物，用温水洗涤并在60-70℃真空干燥，得到386克(94％)8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮(8-氯-ESC-酮)(式III)。通过HPLC测定，该物质相对于标准物来说纯度为99％，包含＜0.5％的10-氯异构体(式IIIa)。
实施例3.副产物的烷基化和环化通过改变本发明方法烷基化步骤1)中的芳烷基卤化物，可以合成某些副产物。示例性的副产物(化合物6、7、9和13)如下所示。
在烷基化步骤中，如使用2-氯-3-氯甲基吡啶一样，使用2-氯和4-氯苄基氯作为烷基化剂另一个反应物是3-甲基吡啶甲酸(3-MPA)，以分别获得化合物4和5。化合物4和5分别被环化为酮6和7[7和9-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮(7和9-氯-ESC-酮)]。
3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸(3-CPPA)本身也已经在与上述实施例所述相同的条件下被3-氯苄基氯烷基化，形成化合物12，该化合物12环化形成化合物13。
由3-MPA和2-和4-氯苄基氯获得的产物环化得到相应的酮[7和9-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮(7和9-氯-ESC-酮)]。由3-CPPA获得的产物在以上方法所述的条件下环化成5-(3-氯苄基)-8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮。
权利要求
1.一种制备其中X是卤素的式III化合物和其药学上可接受的盐的方法，其包括 式IIIa)在氨基锂和另外的碱的存在下，用其中Y是芳烷基、X是卤素的式Y-X的化合物对式I的化合物进行烷基化，形成式IIa的酸盐酸盐化合物 式I 式IIab)将式IIa的酸盐酸盐转化为式IIb的中间体 式IIa式IIb和c)将式IIb的化合物环化为式III的化合物 式IIb式III步骤b)和c)在一釜中完成。
2.权利要求1的方法，其中式Y-X的化合物是式IV的芳烷基卤化物 式IV其中X为卤素。
3.权利要求1的方法，其中所述步骤b)在Vilsmeier试剂的存在下进行。
4.权利要求1的方法，其中所述氨基锂是二烷基化氨基锂。
5.权利要求4的方法，其中所述氨基锂为二异丙基氨基锂。
6.权利要求1的方法，其中在所述步骤a)中，式I的化合物与溶剂、氨基锂和另外的式M-Ot-Bu的碱混合，其中M是钠或钾 式I
7.权利要求6的方法，其中式I化合物与LDA及M-Ot-Bu的摩尔比是1∶2∶1。
8.权利要求7的方法，其中溶剂是三乙胺和THF。
9.权利要求8的方法，其中所述步骤c)在溶剂、草酰氯、二甲基甲酰胺和氯化铝的存在下进行。
10.权利要求9的方法，其中所述步骤c)的溶剂是二氯甲烷。
11.权利要求10的方法，其中二甲基甲酰胺以式IIa化合物计为2摩尔％。
12.权利要求1的方法，其中所述式III的化合物是通过用冰和氢氧化钠猝灭，随后浓缩有机层而从所述反应混合物中分离出来的。
13.权利要求10的方法，其中所述式III的化合物以与盐酸形成盐酸盐的形式萃取出来，以形成包含所述式III化合物的酸提取物。
14.权利要求13的方法，其中所述酸提取物用活性炭过滤，并且通过将酸提取物的pH值调节到＞7而从酸提取物分离出所述式III的化合物。
15.权利要求1的方法，其中X是氯或溴。
16.权利要求1的方法，其中所述烷基化在约-40℃-约30℃的温度范围内进行。
17.一种制备式VI的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其包括 式VIa)将式I的化合物与含三乙胺、THF或其组合的溶剂、氨基锂和另外的式M-Ot-Bu的碱混合，其中M是钠或钾； 式Ib)使用步骤a)的混合物与式IV的化合物反应 式IV其中X是Cl，以形成式IIa的酸盐酸盐化合物 式IIac)在Vilsmeier试剂的存在下，将式IIa的酸盐酸盐转化为式IIb的中间体 式IIa 式IIbd)将式IIb的化合物环化为式III的化合物 式IIb 式III步骤c)和d)在一釜中完成。
18.通过权利要求1的方法制备的式III的化合物。
19.通过权利要求2的方法制备的式III的化合物。
20.通过权利要求17的方法制备的式III的化合物。
全文摘要
在一个实施方案中，本发明描述了通过简单的路线由很容易获得的原料所进行的式III化合物(其中X是卤素)和其中间体的合成。
文档编号C07D221/16GK1545503SQ02816398
公开日2004年11月10日 申请日期2002年8月19日 优先权日2001年8月21日
发明者H·J·多兰, P·M·奥内尔, R·P·威廉斯, H J 多兰, 奥内尔, 威廉斯 申请人:先灵公司