无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备用于合成奈必洛尔（Nebivolol)及其盐酸盐所需的例如作为中 间体的酮的改进方法。本发明还涉及所述酮，所述酮的用途以及应用所述酮的方法。
【背景技术】
[0002] 如US4654362A及其对应的EP0145067A2中所公开的，奈必洛尔（（±)-[(S，R，R，R) + (R,S,S,S) -] -a,a'_ [亚氨基双（亚甲基）]双[6-氟-3, 4-二氢-2H-1-苯并-批喃-2-甲 醇])及其药用活性HC1盐，是用于治疗高血压的有效的和选择性的0 1肾上腺素能神经阻 断药（adrenergicblocker)。奈必洛尔*HC1 (奈必洛尔盐酸盐）用作外消旋酸盐且其由两 种对映异构体构成：d-奈必洛尔*HC1和1-奈必洛尔*HC1。
[0003]
【主权项】
1. 制备式1的酮的方法，
其中X为C1或Br，尤其是X为C1， 所述方法包括以下步骤： a. 使式2的羧酸与肽偶联剂反应，得到活化的羧酸，
b. 使所述活化的羧酸与丙二酸衍生物反应，得到P-酮酯前体，尤其是式6a或6b的 3 -酮酯前体，
c. 将所述0 -酮酯前体转化为式1的酮， 其中R4和R6各自独立地为H或Q-C；烷基，R5为Q-C；烷基，R7为Q-C；烷基或取代或 未取代的苯基，尤其是R6为烷基，R7为烷基，且Y为F、Cl、Br、I或H，尤其是F。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述丙二酸衍生物是： 式R4-〇-C( = 0)-CH2-C( = 0)-0-R5 的丙二酸二酯，或 式8的丙二酸衍生物
式R4-〇-C( = 0) -CH2-C( = 0) -0-H的丙二酸半酯或其Na-和Mg盐，其中R4为CrC6烷 基， 其中R4为烷基，R5为Q-C；烷基，R6为烷基，R7为烷基或取代或未取 代的苯基，特别是R6和R7为烷基，更特别的是，R6和R7为Q烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中使步骤a的所述活化的羧酸与2, 2-二甲 基-1，3-二氧己环-4, 6-二酮（梅尔德伦酸）偶联，以提供作为0 -酮酯前体的式3的梅 尔德伦，
4. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂选自苯三唑、羰基咪唑 或亚氨基醋酸盐，尤其是羰基咪唑。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂选自1-羟基苯并三唑 (H0BT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（H0AT)、1，1'-羰基二咪唑（⑶1)、1，1'-羰基双（3-甲基 咪唑三磺酸盐）（CBMIT)或乙氰（羟基-亚氨基）醋酸盐（Oximapure)。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b(使活化的羧酸反应）中不存在 碱添加剂。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在反应混合物中进行步骤a，所述反 应混合物的pH为8或更小，尤其是pH为7或更小。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式4的酮酯是中间体，尤其是由醇R3〇H醇解式6b的@ -酮酯前体而得，尤其是由醇R30H醇解式3的梅尔德伦而得，其中R3为 C「C6烷基，
9. 根据权利要求8所述的方法，其中式4的化合物被卤化，任选地水解，并去羧基化，以 得到式1的酮。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当酮酯前体衍生自式r4-〇-c( = 0)-CH2-C( = 0)-0-H的丙二酸半酯或其Na-和Mg盐的反应时，将式6a的0 -酮酯前体去 羧基化为式4的0 -酮酯，之后卤化并去羧基化，以得到式1的酮， 其中R4如上所定义。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过使用式2a或2b的对应的羧酸来 提供式la或lb的手性酮，
其中X和Y如前述所定义。
12. 制备的式la或lb的手性酮，
其中X和Y如前述所定义，其具有ee>98%的纯度，尤其是可通过权利要求1-11中任一 项所述的方法制备的式la或lb的手性酮，其具有ee>98%的纯度。
13. 权利要求12所述的制备的手性酮或通过权利要求1-11中任一项的方法制备的式 la或lb的手性酮在生产式5a-5d的手性醇中的用途，
其中X和Y如上述所定义。
14. 权利要求12所述的制备的式la或lb的手性酮或通过权利要求1-11中任一项的 方法制备的式la或lb的手性酮在生产d-奈必洛尔、1-奈必洛尔或d-奈必洛尔和1-奈必 洛尔的混合物，尤其是d-奈必洛尔和1-奈必洛尔的外消旋混合物，或其盐酸盐中的用途。
15. 制备的式5a_5d的手性醇，
其非对映化学纯度>98%。
【专利摘要】本发明涉及一种无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法。本发明涉及制备式1的酮的方法，其中X为Cl或Br，尤其是X为Cl，其中Y为F、Cl、Br、I或H，尤其是Y为F，所述方法包括以下步骤：通过使用肽偶联剂来活化羧酸，使活化的羧酸与丙二酸衍生物偶联以提供β-酮酯前体，并将所述β-酮酯前体转化为式1的酮。
【IPC分类】C07D311-58
【公开号】CN104844554
【申请号】CN201410183502
【发明人】理查德·罗伯特·多尔, 伊利亚·福瑞尔德, 格哈德·雅, 库尔特·柯伯乐
【申请人】柯登制药国际有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年4月30日
【公告号】EP2907809A1, US20150232441