专利名称：左旋盐酸艾司洛尔药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及左旋盐酸艾司洛尔组合物及制备这些组合物的方法。本发明的组合物 在固体状态和液体状态下的稳定性都得到提高。本发明的组合物包含左旋盐酸艾司洛尔、 适当的碳水化合物以及碱或缓冲剂。如下面说明，适当的碳水化合物及碱或缓冲剂的组合 物可以减少左旋盐酸艾司洛尔的消旋与降解。
背景技术：
左旋盐酸艾司洛尔(英文名Levoesmolol Hydrochloride ；化学名 (4S)-4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐)是盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride,CAS :81161_17_3)的左旋体。盐酸艾司洛尔是一种临床上广泛用于治疗心 血管疾病的β-受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。据报导(W08801614)，左旋盐酸艾司洛尔 的药效约为盐酸艾司洛尔的2倍。目前有其合成方法的报导(W08703583、W08801614和中 国专利申请号200910027791. 6)，但未公开其制备为可供临床使用的制剂。目前国内外尚无 左旋盐酸艾司洛尔制剂的相关报道。
发明内容
由于左旋盐酸艾司洛尔口服给药时生物利用度通常较差，所以选择静脉给药的方 式较合适。然而左旋盐酸艾司洛尔在水溶液中长时间放置稳定性不是很好，所以考虑将其 制成冻干粉针制剂，这样既保证了良好的生物利用度又保证了药物的稳定性。这类制剂的经典制备方法为将左旋盐酸艾司洛尔和适当的冻干保护剂一起溶解 到水中(混合)和将溶液冻干(冷冻干燥)以形成无定形固体块状物，然后在氮气环境下 将这些块状物装入带塞玻璃管形瓶中，并运送到如医院药房的终端用户。在对病人给药前， 这些块状物被重构(通常用0. 9%盐水)到适当的浓度。然而，在溶液状态下，左旋盐酸艾司洛尔容易发生消旋。经研究发现，配液时升高 溶液的PH值可有效抑制左旋盐酸艾司洛尔的消旋。然而，在高ρΗ值时，另一降解过程发生， 即酯基水解。由于这两种降解途径均与ρΗ值有关，而且与ρΗ值的相关性相反，因此可以寻找一 合适的PH值范围，将溶液ρΗ值控制在此范围内以达到以上两种降解作用的最小化。将左旋盐酸艾司洛尔与适当的碳水化合物混合(如甘露醇)，并溶于水中。将溶液 调节成PH值各不相同的溶液，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0. 22 μ m微孔滤膜 过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成 冻干粉或冻干块。按以上方法生产的不同ρΗ值的样品用HPLC分析，结果见表1 表 1
权利要求
1.组合物，该组合物包含左旋盐酸艾司洛尔、至少一种适当的碳水化合物以及碱或缓 冲剂。
2.权利要求1的组合物，其中适当的碳水化合物选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、 山梨醇。
3.权利要求2的组合物，其中适当的碳水化合物为甘露醇。
4.根据权利要求1-3中的任何一项的组合物，其中组合物是冻干的。
5.根据权利要求1-4中的任何一项的组合物，该化合物还包括药学上可接受的稀释剂。
6.权利要求5的组合物，其中药学上可接受的稀释剂为盐水、乳酸钠林格注射液或葡 萄糖溶液。
7.权利要求5的组合物，其中组合物的pH为约4.0至约6. 0。
8.权利要求7的组合物，其中组合物的pH为约4.5至约5. 5。
9.权利要求1-8中的任何一项的组合物，其中碱是0.lmol/L氢氧化钠溶液。
10.权利要求1-8中的任何一项的组合物，其中碱是碳酸氢钠。
11.制备左旋盐酸艾司洛尔组合物的方法，该方法包括将至少一种适当的碳水化合物 与左旋盐酸艾司洛尔和水混合以形成溶液；用碱或缓冲剂调节溶液的PH以减少药物氧化 水解以及药物的消旋；并冻干溶液至干燥。
12.权利要求11的方法，其中适当的碳水化合物选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、 山梨醇。
13.权利要求12的方法，其中适当的碳水化合物为甘露醇。
14.权利要求12的方法，该方法还包括将由冻干溶液至干燥得到的组合物与盐水、乳 酸钠林格注射液或葡萄糖溶液混合。
15.权利要求11-14中的任何一项的方法，其中用碱或缓冲剂将溶液pH调节到约4.0 至约6. 0。
16.权利要求15的方法，其中将溶液pH调节到约4.5至约5. 5。
17.如权利要求11-16的任何一项中要求保护的方法，其中碱是0.lmol/L氢氧化钠溶液。
18.如权利要求11-16的任何一项中要求保护的方法，其中碱是碳酸氢钠。
全文摘要
本发明涉及固体状态和液态状态下均稳定的左旋盐酸艾司洛尔药物组合物和制备这些组合物的方法。这些组合物包括左旋盐酸艾司洛尔、适当的碳水化合物以及酸、碱或缓冲剂。
文档编号A61K47/26GK102106846SQ200910264469
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者倪桃, 冒宜兰, 冯明声, 姚晓敏, 张璐, 曹于平, 汪宗华, 郁博媛 申请人:南京海辰药业有限公司