专利名称：泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及泰诺福韦酯的可药用酸的加成盐化合
物，及其制备方法和它们在药物中的应用。
技术背景泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)是一种膦酰基甲氧基核苷酸类 似物，化学名称为9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙
基]腺嘌呤分子结构式如下
分子式(^H3。NA。P，分子量519. 44 泰诺福韦酯作为一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，可被直接结合进入病毒DNA 链，引起病毒DNA链合成提前终止，其主要用于进行病毒性乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV/AIDS)感染的治疗和预防，安全性高且有较低的耐药性。 泰诺福韦酯作为一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，其固态熔点低，易吸湿，稳定 性差，流动性差，且在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制 备和在药物制剂中不易于溶出；另一方面，泰诺福韦酯的饱和水溶液呈碱性，具有碱性配位 体的性质，易于与酸性物质配位形成加成盐化合物。 发明内容在不改变泰诺福韦酯的化合物药理性质的前提下，改善泰诺福韦酯的 水溶性和稳定性是十分重要和有意义的。 本发明提供泰诺福韦酯的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下
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其中n = 1，2或3，八为盐酸、半硫酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、4_乙酰氨基苯甲酸、甲酸、乙 酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、苯乙 酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、 水杨酸、乙酰水杨酸、琥珀酸、环己氨磺酸、环戊烷丙酸、癸酸、2，2-二氯乙酸、重葡萄糖酸、 十二烷基硫酸、乙烷-l，2-二磺酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甘油磷 酸、羟乙酸、庚酸、己酸、戊二酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、草酸、苹果酸、丙 二酸、扁桃酸、萘_1，5-二磺酸、2-萘磺酸、烟酸、辛酸、油酸、乳清酸、2-氧戊二酸、棕榈酸、 扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、鞣酸、硫氰酸 或i^一酸。 在一个实施方案中，提供了一种其中泰诺福韦酯和酸的基本为3 : l至l : 3的 化学计量的泰诺福韦酯的酸加成盐。所述酸可以是一元酸或多元酸。 本发明进一步提供了其中多元酸基本上被单一质子化的由多元酸形成的泰诺福 韦酯盐，优选盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬 酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、丁二磺酸盐、 草酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐，等等。
本发明的另一方面是一种制备结晶形式的本发明盐的方法，其包括的步骤有 a)形成一种包含泰诺福韦酯和可药用酸的溶液， b)诱导该盐结晶， c)回收晶状泰诺福韦酯盐，禾口 d)重结晶 本发明还提供了泰诺福韦酯与上述酸加成盐的制备方法在ot:至溶剂的回流温
度条件下，将泰诺福韦酯与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的条件下使所成盐 析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥，再用溶剂重结晶即得泰诺福韦酯的酸加成盐，或者它们的水 合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、 乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔 丁基甲基醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊 酮、环己酮、甲苯、二甲苯、异丙苯、萘、甲基萘、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺的一种或几种 溶剂的混合；视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，在投
料量计算上，泰诺福韦酯与所述酸以摩尔比为3 : i至i : 3的量配比。 本发明的另一方面是用于治疗应用的本发明的盐。 本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和任选的可药用的稀释剂或载体的药 物组合物。 本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和治疗剂的用于在治疗中同时、独立或 相继应用的联合制剂形式的产品，即组合产品。 本发明另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防病毒性乙型肝炎和人类免疫 缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的药物。 本发明的另一方面是一种治疗或预防患者的疾病或情况的方法，其包括施用治疗 有效量的本发明的盐。 在该方法的实施方案中，泰诺福韦酯和酸的化学计量为3 : l至l : 3。盐的实例 如上所述，例如所述酸可以是盐酸、磷酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、苹果酸或柠檬酸。 与游离碱相比，本发明的盐或无定形形式、结晶形式、溶剂化物、水合物以及其多 晶型形式有利地具有一种或多种改善的性质。 本发明还包括上述泰诺福韦酯的酸加成盐的水合物或溶剂化物。
例如，本发明泰诺福韦酯的酸加成盐的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、二水 合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半 水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水 合物、九倍半水合物或十水合物，等等； 又例如，本发明泰诺福韦酯的酸加成盐的乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、丙酮
溶剂化物，所述溶剂化物包括每分子本发明泰诺福韦酯的酸加成盐含有半分子、一分子、
1. 5分子、2分子、2. 5分子、3分子、3. 5分子、4分子、4. 5分子、5分子、5. 5分子、6分子、6. 5
分子、7分子、7. 5分子、8分子、8. 5分子、9分子、9. 5分子或10分子的溶剂分子，等等。 应当说明，上述罗列的诸多本发明泰诺福韦酯的酸加成盐的水合物或溶剂化物，
只是本发明泰诺福韦酯的衍生物在结晶或纯化过程中可能发生的情况，它们中的任何一种
水合物或溶剂化物，仅仅是本发明泰诺福韦酯衍生物物质的存在形式，其在药理或药学上
并不是有显著优越性的，所含有的结晶水或结晶溶剂通常是可控制或去除的，例如通过加
热灼伤或煅烧使结晶水或结晶溶剂脱除，因此，上述罗列的诸多泰诺福韦酯衍生物的水合
物或溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。 本发明的结晶性盐可能比游离碱更稳定并且品质更好，并且在储存和分配期间也
是如此。 此外，本发明的结晶性和无定形盐在水中都具有高解离度，因此具有大大改善的 水溶性。这些性质是有利的，这是因为一方面，溶解过程更迅速，并且另一方面，该类溶液所 需水的数量更少。在固体剂型的情况中，本发明的盐还可增加所述盐或盐的水合物的生物 利用度。 当被制备为药学活性物质时和当制备、储存和应用盖仑制剂时，某些盐或某些盐 水合物生物化学性质的改善都是十分重要的。这样，从物理参数改善的恒定性开始，可以保 证该制剂的品质更高。盐或盐的水合物的高稳定性还使得可通过在后处理期间进行较为简 单的加工步骤来获得经济益处。某些盐的水合物的高结晶性使得可以对分析方法进行选 择，尤其是可以使用各种x-射线法来对它们的释放进行简单明了的分析。这种因素对于活 性物质的品质以及其在制备、储存和给药于患者期间的盖仑(galenic)形式而言也是很重 要的。此外，对于盖仑制剂中活性成分的稳定而言，还可以避免复杂的准备。
物理-化学操作如干燥、筛分、研磨和用药赋形剂进行的盖仑处理，即混合处理、 制粒、喷雾-干燥、压片中纯活性物质品质的一种重要特性是这种活性物质的水分吸收或 水分损失，其依赖于所讨论环境中的温度和相对湿度。对于某些制剂而言，游离水和结合水 毫无疑问是与赋形剂一起被引入的和/或为了与各配制处理有关的原因而向所处理的物 质中加入水。这样，根据不同活动的温度(部分蒸汽压)，药学活性物质与游离水在相当长 的时期内进行接触。因为其没有表现出可测量的水分吸收或损失，因此本发明的盐可能是 有利的。这种性质在化学制备的最后阶段是很重要的并且在实践中，在不同剂型的所有盖 仑处理阶段也都是很重要的。这种杰出的稳定性通过活性成分的持久有效性同样有益于患者。 相对于游离碱形式而言，本发明的盐还具有改善的溶解性或压縮硬度方面的性 质。由于其有利的结晶性，该盐适用于直接压縮形成相应的片剂制剂。该片剂形式也可能 具有改善的溶解性。 本发明的盐还可具有改善的稳定性，成盐后可增加泰诺福韦酯的稳定性。该盐还 可能具有避免或降低另外的活性成分降解的优点。因此，本发明的盐特别是可用于联合治 疗和用于制备包含另外的活性成分例如第二种抗乙肝病毒药如恩替卡韦、阿德福韦酯、替 比夫定或拉米夫定。 与现有技术中已知的化合物相比，所述盐还具有更有效、毒性更低、作用时间更 长、活性范围更广、效力更高、副作用较少、更易吸收的优点或其它有用的药理学性质。在使 用另外的活性成分例如第二种抗乙肝病毒药如恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定或拉米夫 定的联合治疗期间时，也特别是表现出该类盐的优点。 在本说明书和权利要求书中，"含有"和"包含"的措词的变型指的是"非限制性的
包括"，并且并不是要、也并没有排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。 这里所用的术语"本发明的盐"包括该类盐的无定形形式、结晶形式、溶剂化物、水
合物，并且还包括该类盐的多晶型形式。 这里所用的术语"结晶形式"包括无水的结晶形式、部分结晶形式、结晶形式的混 合物、水合物结晶形式和溶剂化物结晶形式。 这里所用的术语"水合物"指的是在周期性三维排列中包含一分子或多分子水的 结晶形式。 这里所用的术语"溶剂化物"指的是在周期性三维排列中包含一个或多个溶剂分 子的结晶形式。 术语"本发明的化合物"指的是本发明的盐。 这里所用的短语"可药用的"指的是在合理医学判断的范围内适用于与人类或动 物的组织接触同时没有过度的毒性、剌激性、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的 效益/风险比的这些化合物、材料、组合物和/或剂型。 在这里任何涉及本发明的盐时，在适宜和方便时，应被理解为也涉及相应的溶剂 化物如水合物和多晶型变型，并且也涉及无定形形式。盐混合物是(i)由不同的阴离子形 成的单一盐形式或(ii)这些单一盐形式的混合物，例如聚集物(conglomerates)的形式。
本发明的盐优选以分离和基本纯的形式，例如纯度> 95%，优选> 98%，更优选 >99%的形式存在。 本发明所述泰诺福韦酯的盐作为活性成份用于治疗时，一般不直接给予患者单纯 的化学品，通常都是以含有可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了相 应的药物组合物和制备方法。 可以通过任意合适的途径给药本发明所述泰诺福韦酯的盐，但通常通过口服或非 肠道途径。为了进行这类应用，一般以含有可药用载体的药物组合物形式使用本发明所述 的本发明所述泰诺福韦酯的盐，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。
进一步的，本发明还提供了一种含有上述本发明所述泰诺福韦酯盐的药物组合 物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，其中本发明所述双泰诺福韦酯盐的含量为1 1000mg，例如lmg、5mg、 10mg、llmg、 12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg、 20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、 250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg，等等。
以本发明所述泰诺福韦酯的盐为活性成份，以及含有一种或一种以上药学上可接 受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物 剂型，包括口服制齐U、注射制齐U、非口服的液体制剂，等等，如口服的片齐U、胶囊齐IJ、颗粒齐IJ、 口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂等等；又如注射剂，包括注射用粉针剂和注射液，等 等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各种剂型 的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、 口腔崩解片、异型片、泡腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂 学上使用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶 囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射 液)等，以满足临床使用上的各种需要。 应当理解，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药物剂型的基质或辅料，通常 根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳 糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚 乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种，等等；还可包括粘合剂，例如 聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、 硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种，等等；还可包括崩解 剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联 羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表面活性 剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80中的一种或几种，等等；还可包括pH值调节剂或缓 冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一 种或几种，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯 甲酸丙酯中的一种或几种，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维 生素C中的一种或几种，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔 子香精、草莓香精中的一种或几种，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。
应当理解，上述"可选择性的包括"是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。
还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包 括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻 苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还包括适宜的增
溶剂，如聚山梨醇酯-80 ;还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。 如上所述的药物组合物，含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成
经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，本发明所述泰诺
福韦酯的盐是其中的活性物质，药物组合物中还可以包含其它具有药学活性的物质，形成
一种复方的药物组合物，来联合治疗。 本发明所述泰诺福韦酯的盐的优点
1.稳定性良好。
2.水溶性较大。
3.流动性和可压性较好。 进一步的，本发明所述泰诺福韦酯的盐及其组合物，在制备治疗或预防与病毒性
乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)的感染有关的疾病的药物中的应用。
具体实施方式
在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的
范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通
过下面的实施例来对本发明所述泰诺福韦酯的盐，及其制备方法和它在药物中的应用做进
一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。 实施例1. 盐酸泰诺福韦酯的制备 将泰诺富韦酯2.0g加入到无水甲醇18.0ml中，搅拌，滴加1M盐酸4ml，在30°C反
应lh后减压浓縮去溶剂，浓縮物用乙醇-石油醚重结晶得白色盐酸泰诺福韦酯结晶1.22g。 实施例2. 磷酸泰诺福韦酯的制备 将泰诺富韦酯2.0g加入到无水异丙醇6.0ml中，搅拌，滴加0. 42g磷酸与异丙 醇的混合溶液O. 5ml，在3(TC反应lh，(TC放置过夜，过滤得到白色磷酸泰诺福韦酯结晶 1.43g。 实施例3. 乙酸泰诺福韦酯的制备将泰诺富韦酯2. Og加入到无水异丙醇8. Oml中，搅拌，滴加0. 25ml乙酸，在45°C
反应2h，(TC放置过夜，过滤得到白色乙酸泰诺福韦酯结晶1.70g。 实施例4. 甲磺酸泰诺福韦酯的制备 将泰诺富韦酯2. Og加入到无水异丙醇6. Oml中，搅拌，滴加甲磺酸0. 4g，在30°C 反应0. 5h，(TC放置过夜，过滤得白色甲磺酸泰诺福韦酯结晶1. 33g。
实施例5. 对甲苯磺酸泰诺福韦酯的制备 将泰诺富韦酯2.0g，对甲苯磺酸0.81g加入到无水甲醇15.0ml中，搅拌，在5(TC
反应2h后减压浓縮去溶齐U，浓縮物用乙醇_乙酸乙酯重结晶得白色对甲苯磺酸泰诺福韦酯
结晶1. 90g。 实施例6. 酒石酸泰诺福韦酯的制备 将泰诺富韦酯2.0g，酒石酸0.64g加入到无水异丙醇16. Oml中，搅拌，在45t:反
应lh，(TC放置过夜，过滤得白色酒石酸泰诺福韦酯结晶1. 54g。 实施例7. 马来酸泰诺福韦酯的制备 将泰诺富韦酯2. Og，马来酸0. 50g加入到无水甲醇8. Oml中，搅拌，在48。C反 应2. 5h后减压浓縮去溶剂，浓縮物用丙酮-石油醚重结晶得白色马来酸泰诺福韦酯结晶03g。
:0083] 实施例8.
:0084] 琥珀酸泰诺福韦酯的制备
:0085] 将泰诺富韦酯2.0g，琥珀酸0. 50g加入到无水乙醇8.0ml中，搅拌，在5(TC反应2h，(TC放置过夜，过滤得白色琥珀酸泰诺福韦酯结晶1. 26g。:0086] 实施例9.:0087] 水杨酸泰诺福韦酯的制备
:0088] 将泰诺富韦酯2.0g，水杨酸0.60g加入到无水异丙醇10.0ml中，搅拌，在5(TC反应2. 5h，(TC放置过夜，过滤得白色水杨酸泰诺福韦酯结晶1. 17g。:0089] 实施例10.:0090] 苯甲酸泰诺福韦酯的制备
:0091] 将泰诺富韦酯2.0g，苯甲酸0.52g加入到无水异丙醇10.0ml中，搅拌，在48t:反应2h，(TC放置3天，过滤得白色苯甲酸泰诺福韦酯结晶1.02g。:0092] 实施例11.:0093] 苹果酸泰诺福韦酯的制备
:0094] 将泰诺富韦酯2.0g，苹果酸0. 52g加入到无水甲醇15. Oml中，搅拌，在48t:反应3h后减压浓縮去溶剂，浓縮物用甲醇-乙酸乙酯重结晶得白色苹果酸泰诺福韦酯结晶52g。
:0095] 实施例12.
:0096] 柠檬酸泰诺福韦酯的制备
:0097] 将泰诺富韦酯2.0g，柠檬酸0.90g加入到无水乙醇6.0ml中，搅拌，在5(TC反应2h，(TC放置过夜，过滤得白色柠檬酸泰诺福韦酯结晶1. 37g。:0098] 实施例13.
马来酸泰诺福韦酯片剂及其制备马来酸泰诺福韦酯 300. Og
乳糖 60. Og
糊精 40. Og
交联聚维酮5.0g硬脂酸镁 2. Og
1000片
取上述配方，用常规方法，将马来酸泰诺福韦酯、乳糖、糊精混合均匀后，以交联聚维酮的水溶液湿法制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁，混匀，压制制成片剂，每片含马来酸泰
诺福韦酯300mg。:0107] 实施例14.
:0108] 马来酸泰诺福韦酯胶囊剂及其制备:0109] 马来酸泰诺福韦酯 300. Og
:0110] 乳糖 60. Og
微晶纤维素 40. Og
:0112] 硬脂酸镁 2.0g
:0099]
:oioo]:oioi]:0102]:0103]:0104]:0105]:0106]
1000粒
取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。 实施例15.
盐酸泰诺福韦酯片剂及其制备 盐酸泰诺福韦酯 乳糖
微晶纤维素 交联聚维酮
硬脂酸,
150. 0g 80. Og 30. Og 4. Og 2. Og 1000片
取上述配方，用常规方法制备成片剂。 实施例16.
盐酸泰诺福韦酯胶囊剂及其制备 盐酸泰诺福韦酯 150. Og
乳糖 80. Og
微晶纤维素 40. Og
硬脂酸镁 2. Og
1000粒
取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。
实施例17.
磷酸泰诺福韦酯片剂及其制备 磷酸泰诺福韦酯 200. Og
乳糖 70. Og
微晶纤维素 30. Og
交联聚维酮 4. Og
硬脂酸镁 2. Og
1000片
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
实施例18.
磷酸泰诺福韦酯胶囊剂及其制备 磷酸泰诺福韦酯 乳糖
微晶纤维素
硬脂酸镁
200. Og 70. Og 40. Og 2. Og 1000粒
取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。 实施例19.
甲磺酸泰诺福韦酯片剂及其制备 甲 酸泰诺福韦酯 150. Og
乳糖 80. 0g 微晶纤维素 30. Og 交联聚维酮 4.0g 硬脂酸镁 2.0g
1000片 取上述配方，用常规方法制备成片剂。 实施例20. 甲磺酸泰诺福韦酯胶囊剂及其制备 甲磺酸泰诺福韦酯 150. Og 乳糖 80. Og 微晶纤维素 40. Og 硬脂酸镁 2.0g
1000粒 取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂 实施例21. 苹果酸泰诺福韦酯片剂及其制备 苹果酸泰诺福韦酯 200. Og 乳糖 70. Og 微晶纤维素 30. Og 交联聚维酮 4.0g 硬脂酸镁 2.0g
1000片 取上述配方，用常规方法制备成片剂。 实施例22. 苹果酸泰诺福韦酯胶囊剂及其制备 苹果酸泰诺福韦酯 200. Og 乳糖 70. Og 微晶纤维素 40. Og 硬脂酸镁 2.0g
1000粒 取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。
权利要求
结构式如下所示的泰诺福韦酯的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下其中n＝1，2或3A为盐酸、半硫酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、4-乙酰氨基苯甲酸、甲酸、乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、苯乙酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、水杨酸、乙酰水杨酸、琥珀酸、环己氨磺酸、环戊烷丙酸、癸酸、2，2-二氯乙酸、重葡萄糖酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甘油磷酸、羟乙酸、庚酸、己酸、戊二酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、草酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、萘-1，5-二磺酸、2-萘磺酸、烟酸、辛酸、油酸、乳清酸、2-氧戊二酸、棕榈酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、鞣酸、硫氰酸或十一酸。F200910264396XC00011.tif
2. 根据权利要求1所述的泰诺福韦酯的可药用酸加成盐化合物，它包括苹果酸泰诺福 韦酯、琥珀酸泰诺福韦酯、酒石酸泰诺福韦酯、马来酸泰诺福韦酯、柠檬酸泰诺福韦酯、草酸 泰诺福韦酯、甲磺酸泰诺福韦酯、对甲苯磺酸泰诺福韦酯、苯磺酸泰诺福韦酯、苯甲酸泰诺 福韦酯、葡萄糖酸泰诺福韦酯、谷氨酸泰诺福韦酯、水杨酸泰诺福韦酯、乙酸泰诺福韦酯、盐 酸泰诺福韦酯、磷酸泰诺福韦酯、硫酸泰诺福韦酯、半硫酸泰诺福韦酯、氢溴酸泰诺福韦酯。
3. 根据权利要求1所述的泰诺福韦酯的可药用酸加成盐化合物，它包括所述加成盐化 合物的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水 合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合 物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。
4. 权利要求1所述的泰诺福韦酯加成盐化合物或其水合物的制备方法，它包括a) 形成一种包含泰诺福韦酯和可药用酸的溶液，b) 诱导该盐结 晶，c) 回收晶状泰诺福韦酯盐，禾口d) 重结晶
5. 权利要求l所述的泰诺福韦酯加成盐化合物或其水合物的制备方法，它包括在(TC 至溶剂的回流温度条件下，将泰诺福韦酯与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的 条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥，再用溶剂重结晶即得泰诺福韦酯的酸加成 盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸 乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、 丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯、异丙苯、萘、甲基萘、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺 的一种或几种溶剂的混合。
6. 权利要求4或5所述的制备方法，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，并且泰诺福韦酯与所述酸以摩尔数配比范围为3 : i至i : 3的量投料反应。
7. —种药物组合物，含有权利要求1所述的泰诺福韦酯的加成盐化合物或其水合物和 药用载体，并且泰诺福韦酯的加成盐化合物或其水合物的含量为1 1000mg。
8. 权利要求7所述的组合物，其特征在于药物组合物包括药剂学上可接受的任何药物 剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、口服液体剂。
9. 一种权利要求7或8所述组合物的制备方法，它包括将泰诺福韦酯的加成盐化合物 与可药用载体充分混合，制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬 胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、口服液体剂。
全文摘要
本发明涉及泰诺福韦酯的可药用酸的加成盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。其制备方法包括将泰诺福韦酯与所述酸在溶剂中接触，并使所成盐析晶并精制即得泰诺福韦酯的酸加成盐。泰诺福韦酯的可药用酸的加成盐化合物与泰诺福韦酯相比，具有良好的水溶性和稳定性，有利于药物制剂的制备和提高质量。
文档编号A61K31/675GK101712692SQ20091026439
公开日2010年5月26日 申请日期2009年12月21日 优先权日2009年12月21日
发明者巢杰, 胡杨 申请人:巢杰