一种替诺福韦的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：1)在有机溶剂中，在碱和盐存在条件下，羟丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯发生缩合反应，制得替诺福韦二酯，其中，羟丙基腺嘌呤:对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1～3；羟丙基腺嘌呤:碱的摩尔比为1:1～5；盐:碱的摩尔比为1:1～5；2)在酸性条件下，替诺福韦二酯发生水解反应，制得替诺福韦,其中，替诺福韦二酯:酸的摩尔比为1:3～15。该方法具有收率高、成本低、安全环保、便于操作等优点。
【专利说明】
一种替诺福韦的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化合物的制备技术领域，具体涉及一种替诺福韦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦酯（TDF)是用于治疗乙肝、艾滋病的抗病毒一线治疗药物。替诺 福韦（Tenofovir)是制备富马酸替诺福韦酯（TDF)的关键中间体（W09403467A2)。
[0003]
[0004] W09403467A2公开了一种替诺福韦的制备方法（工艺流程见图1)，该方法是在强 碱（如氢化钠）作用下，羟丙基腺嘌呤（ΗΡΑ)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（DESMP)发 生缩合反应，制得替诺福韦二酯（TenofovirDiester)，再将替诺福韦二酯水解，制得替诺福 韦。
[0005] US5733788A公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用氢化锂制备替诺福韦。
[0006] W09905150A1公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用叔丁醇锂制备替诺福 韦。
[0007] W02002008241A2公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用异丙醇镁制备替诺 福韦。
[0008] W02014033688A1公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用甲基溴化镁制备替 诺福韦。
[0009] US20090286981A1公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用叔丁醇镁制备替 诺福韦。
[0010] 上述文献中，叔丁醇镁参与的制备反应具有安全稳定、易操作、副产物少、收率高 (74% )等优点，但因叔丁醇镁的价格偏高，存在制造成本高的缺陷。
[0011] EP2462935A1公开了使用氢化钠加氯化镁代替叔丁醇镁制备替诺福韦的方法（工 艺流程见图2)，但该方法的收率仅有57%。
[0012] W02012081032A1公开了使用氨基钠加氯化镁代替叔丁醇镁制备替诺福韦的方法。 该方法的收率（60. 5% )有所提高，但其制备效率远不如叔丁醇镁。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于提供一种替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：
[0014] 1)在有机溶剂中，在碱和盐存在条件下，羟丙基腺嘌呤（ΗΡΑ)与对甲苯磺酰氧甲 基膦酸二乙酯（DESMP)发生缩合反应，制得替诺福韦二酯，其中，羟丙基腺嘌呤：对甲苯磺 酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1~3 ;羟丙基腺嘌呤：碱的摩尔比为1:1~5 ;盐：碱 的摩尔比为1:1~5 ;
[0015] 2)在酸性条件下，替诺福韦二酯发生水解反应，制得替诺福韦，其中，替诺福韦二 酯：酸的摩尔比为1:3~15。
[0016] 本发明的优选技术方案中，所述的碱为ΤιιΟΝ，其中，N选自Li+、Na +、K+、Ru+、Se^ 任一种，优选为Na+、K +的任一种。
[0017] 本发明的优选技术方案中，所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的任一种。
[0018] 本发明的优选技术方案中，所述的盐为ΜΧ2，其中，Μ选自Pi2+、Mg' Ca2+、Si2+、Ba2+ 的任一种，优选为Mg2+、Ca2+的任一种；X选自卤素、醋酸根、三氟甲磺酸根的任一种。
[0019] 本发明的优选技术方案中，所述的卤素选自氟、氯、溴、碘的任一种。
[0020] 本发明的优选技术方案中，所述的盐为氯化镁。
[0021] 本发明的优选技术方案中，羟丙基腺嘌呤：对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩 尔比为1:1. 5。
[0022] 本发明的优选技术方案中，羟丙基腺嘌呤：碱的摩尔比优选为1:2。
[0023] 本发明的优选技术方案中，盐：碱的摩尔比为1:2。
[0024] 本发明的优选技术方案中，所述的有机溶剂选自酰胺、醚、芳烃、腈的任一种或其 组合，优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基 磷酰胺、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二 甲苯、苯甲醚、乙腈、丙腈的任一种或其组合，更优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、二甲亚砜、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲苯的任一种或其组合，最优选为N，N-二甲基甲 酰胺、甲苯的任一种或其组合。
[0025] 本发明的优选技术方案中，缩合反应温度为25°C~150°C，优选为45°C~100°C， 更优选为70°C~85°C。
[0026] 本发明的优选技术方案中，缩合反应的时间为2~10小时，优选为4~6小时。
[0027] 本发明的优选技术方案中，所述的酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合，优 选为乙酸、草酸、丙酸、柠檬酸、盐酸、氢溴酸、硫酸的任一种或其组合，更优选为酸的水溶 液、不含水的酸的任一种或其组合，最优选为氢溴酸水溶液。
[0028] 本发明的优选技术方案中，水解反应中替诺福韦二酯：酸的摩尔比为1:3~15,优 选为1:7~9。
[0029] 本发明的优选技术方案中，水解反应温度为25°C~150°C，优选为65°C~110°C， 更优选为85°C~100°C。
[0030] 本发明的优选技术方案中，水解反应时间为2~10小时，优选为4~6小时。
[0031] 本发明所述的高压液相（HPLC)检测法：柱子，Sunfire C1S, 250mX4. 6mm, 5 μπι ;柱 温，45°C ;稀释剂，水-甲醇（1:1, v/v);流速，0. 8ml/min ;检测波长，UV260nm ;进样体积， 10 μ 1 ;样品浓度，0. 5mg/ml ;流动相A，1000ml水含lml三乙胺、1. 56g磷酸二氢钠二水和 物，磷酸调pH值5. 5 ;流动相B，甲醇。
[0032] 除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/ 体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本 发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量 百分比。
[0033] 与现有技术相比，本发明的制备方法具有下述有益技术效果：
[0034] 1、US20090286981A公开的用叔丁醇镁制备替诺福韦的方法存在成本高等缺陷， EP2462935A1、W02012081032A1公开的叔丁醇镁替代品制备替诺福韦的方法存在DESMP使 用量大、收率低、成本高等缺陷。
[0035] 2、本发明的替诺福韦制备方法，在由羟丙基腺嘌呤（ΗΡΑ)向替诺福韦转化中，使 用安全简单廉价的碱来制备替诺福韦，例如，本发明的实施例1-2使用叔丁醇钠/钾+氯化 镁来替代叔丁醇镁、实施例3-4使用氢化钠/氨基钠+叔丁醇+氯化镁来替代叔丁醇镁，具 有副产物少、收率高（74% )、成本低、安全环保、操作简便等优点。
【附图说明】
[0005] 图1为TO9403467A2公开的替诺福韦的工艺流程图；
[0006] 图2为ΕΡ2462935Α1公开的替诺福韦的工艺流程图；
[0007] 图3为本发明的替诺福韦的工艺流稈图。
【具体实施方式】
[0036] 以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方 案，并非限定本发明的实质。
[0037] 对比例1替诺福韦的制备
[0038] 参照US20090286981A1的实施例3制备替诺福韦，包括下述步骤：
[0039] 1)于25~35°C条件下，搅拌，将100克（0· 518摩尔）羟丙基腺嘌呤（ΗΡΑ)悬浮 于200毫升Ν，Ν-二甲基甲酰胺中，再加入71克（0. 415摩尔）叔丁醇镁，搅拌混合均匀，所 得的混合物于60°C保温1小时后，再升温至74°C ;
[0040] 2)于74~78°C条件下，搅拌，于2小时内加入200克（0· 6216摩尔）对甲苯磺酰 氧甲基膦酸二乙酯（DESMP)后，维持在74~78°C，搅拌5小时，再将反应液冷至25~35°C， 加入60克醋酸；
[0041] 3)于80°C条件下，减压蒸除溶剂，冷至25~35°C，加入600毫升二氯甲烷和100 毫升水；
[0042] 4)过滤除盐，蒸除滤液中的二氯甲烷后，加入655克（3. 88摩尔）氢溴酸水溶液 后，在90°C条件下，保温5小时，再将反应液冷至室温，加入300毫升水和300毫升二氯甲 烷，搅拌1小时后，分层，其中，水层用氢氧化钠中和至pH 2.5~3.0,冷至5°C，继续搅拌4 小时；
[0043] 5)过滤，滤饼和水一起加热回流溶解后，冷至室温后，再冷至5°C ;
[0044] 6)过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得110克替诺福韦，收率为74%。
[0045] 对比例2替诺福韦的制备
[0046] 参照EP2462935A1实施例2所述的方法制备替诺福韦，包括下述步骤：
[0047] 1)于20~35 °C条件下，搅拌，将100克羟丙基腺嘌呤（ΗΡΑ)悬浮于500毫升 Ν，Ν-二甲基甲酰胺中；在0~5°C条件下，加入41. 5克氢化钠，搅拌1小时；在25~35°C 条件下，再加入56克氯化镁，搅拌2小时后，加入225克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯 (DESMP);在25~35°C条件下保温1小时后；在70~75°C条件下，搅拌4小时；
[0048] 2)将反应液冷至25~30°C，加入20毫升甲醇，于70°C下减压蒸馏，除去溶剂，冷 至25~35°C，加入524毫升氢溴酸水溶液；在90~95°C条件下，保温5小时；在25~35°C 条件下，搅拌半小时，过滤；滤饼用300毫升二氯甲烷洗涤；
[0049] 3)将滤液搅拌1小时后，分层，其中，水层用50%氢氧化钠中和至pH 2. 5~3. 0， 冷至0~5°C，搅拌4小时；
[0050] 4)过滤，滤饼用100毫升冷水、100毫升冷丙酮先后洗涤后，分散于1200毫升水 中，于95~100°C搅拌半小时，冷至室温，再冷至0~5°C，搅拌4小时；
[0051] 5)过滤，滤饼用50毫升冷水、100毫升冷丙酮先后洗涤，干燥，制得85克替诺福 韦，收率为57%。
[0052] 对比例3替诺福韦的制备
[0053] 参照W02012081032A1实施例1所述的方法制备替诺福韦，包括下述步骤：
[0054] 1)在20~35°C条件下，搅拌，将100克ΗΡΑ悬浮于400毫升N，N-二甲基甲酰胺 中；在-10~条件下，加入40. 4克氨基钠，搅拌半小时；在25~30°C，搅拌2小时，加入49. 2 克氯化镁，搅拌1小时；
[0055] 2)将300毫升甲苯加入步骤1)所得的混合物中，于50~55°C保温4小时后，升 温至75~80°C，加入250克DESMP，在75~80°C搅拌4小时；
[0056] 3)将上反应液于70 °C下减压蒸除溶剂，冷至25~35 °C，加入650毫升氢溴酸水溶 液，在90~95°C保温2小时；
[0057] 4)将步骤3)所得的反应液冷至25~35°C，搅拌半小时，过滤；滤饼用300毫升二 氯甲烷洗涤；
[0058] 5)将滤液搅拌1小时后，分层；水层用50%氢氧化钠中和至pH 2. 5~3. 0, 20~ 25°C搅拌半小时，0~5°C搅拌4小时；
[0059] 6)过滤，滤饼用100毫升冷水、100毫升冷丙酮先后洗涤后，分散于900毫升水中， 于90~95°C搅拌半小时，然后冷至室温，再冷至0~5°C搅拌4小时；
[0060] 7)过滤，滤饼用50毫升冷水、100毫升冷丙酮先后洗涤后，70~75°C干燥，得90 克替诺福韦，收率为60. 5%。
[0061] 实施例1替诺福韦的制备
[0062] 本实施例替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：
[0063] 1)在20~35°C条件下，搅拌，将100克ΗΡΑ悬浮于300毫升N，N-二甲基甲酰胺 中；在0~5°C条件下，加入99. 5克叔丁醇钠，搅拌半小时；在25~30°C条件下，搅拌2小 时，加入49. 2克氯化镁，搅拌1小时；
[0064] 2)将步骤1)所得的混合物于60°C保温2小时后，升温至75~80°C，加入200克 DESMP后，在75~80°C，搅拌5小时；
[0065] 3)将反应液于70 °C下减压蒸除溶剂，冷至25~35 °C，加入600毫升氢溴酸水溶 液后，90~95°C保温5小时；
[0066] 4)将步骤3)所得的反应液冷至25~35°C，搅拌半小时，过滤；滤饼用300毫升二 氯甲烷洗涤；
[0067] 5)将滤液搅拌1小时后，分层；水层用50%氢氧化钠中和至pH 2. 5~3. 0, 20~ 25°C搅拌半小时，0~5°C搅拌4小时；
[0068] 6)过滤，滤饼分散于900毫升水中，于90~95°C搅拌1小时，冷至室温，再冷至 0~5°C，搅拌4小时；
[0069] 7)过滤，滤饼用50毫升冷水洗涤，再用100毫升冷丙酮洗涤，70~75°C干燥，得 108克替诺福韦，收率73%。
[0070] 实施例2替诺福韦的制备
[0071] 本实施例替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：
[0072] 1)在20~35°C条件下，搅拌，将100克ΗΡΑ悬浮于300毫升N，N-二甲基甲酰胺 中；在0~5°C，加入116克叔丁醇钾，搅拌半小时；在25~30°C，搅拌2小时，加入49. 2克 氯化镁，搅拌1小时；
[0073] 2)将步骤1)所得的混合物于60°C保温2小时后，升温至75~80°C，加入200克 DESMP后，在75~80°C，搅拌5小时；
[0074] 3)将反应液于70 °C下减压蒸除溶剂，冷至25~35 °C，加入600毫升氢溴酸水溶 液，90~95°C保温5小时；
[0075] 4)将步骤3)所得的反应液冷至25~35°C，搅拌半小时，过滤；滤饼用300毫升二 氯甲烷洗涤；
[0076] 5)将滤液搅拌1小时后，分层；水层用50%氢氧化钠中和至pH 2. 5~3. 0,在 20~25°C条件下，搅拌半小时；0~5°C，搅拌4小时；
[0077] 6)过滤，滤饼分散于900毫升水中，于90~95°C搅拌1小时，冷至室温，再冷至 〇~5°C搅拌4小时；
[0078] 7)过滤，滤饼用50毫升冷水洗涤，再用100毫升冷丙酮洗涤，70~75°C干燥，得 109克替诺福韦，收率73%。
[0079] 实施例3替诺福韦的制备
[0080] 本实施例替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：
[0081] 1)在0~5°C条件下，搅拌，将41. 5克60%氢化钠悬浮于300毫升N，N-二甲基甲 酰胺中，缓慢加入76克叔丁醇，搅拌1小时；在25~30°C，搅拌2小时，加入49. 2克氯化 镁，搅拌1小时；再加入100克ΗΡΑ ;
[0082] 2)将步骤1)所得的混合物于60°C保温2小时后，升温至75~80°C，加入200克 DESMP后；在75~80°C，搅拌5小时；
[0083] 3)将反应液于70 °C下减压蒸除溶剂，冷至25~35 °C，加入600毫升氢溴酸水溶液 后，90~95°C保温5小时；
[0084] 4)将步骤3)所得的反应液冷至25~35°C，搅拌半小时，过滤；滤饼用300毫升二 氯甲烷洗涤；
[0085] 5)将滤液搅拌1小时后，分层；水层用50%氢氧化钠中和至pH 2. 5~3. 0, 20~ 25°C搅拌半小时，0~5°C搅拌4小时；
[0086] 6)过滤，滤饼分散于900毫升水中，于90~95°C搅拌1小时，冷至室温，再冷至 0~5°C搅拌4小时；
[0087] 7)过滤，滤饼用50毫升冷水洗涤，再用100毫升冷丙酮洗涤，70~75°C干燥，得 107克替诺福韦，收率72%。
[0088] 实施例4替诺福韦的制备
[0089] 本实施例替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：
[0090] 1)在0~5°C条件下，搅拌，将40. 4克氨基钠悬浮于300毫升N，N-二甲基甲酰胺 中，缓慢加入76克叔丁醇，搅拌1小时；在25~30°C，搅拌2小时，加入49. 2克氯化镁，搅 拌1小时；再加入1〇〇克ΗΡΑ ;
[0091] 2)将步骤1)所得的混合物于60°C保温2小时后，升温至75~80°C，加入200克 DESMP后，在75~80°C，搅拌5小时；
[0092] 3)将反应液于70 °C下减压蒸除溶剂，冷至25~35 °C，加入600毫升氢溴酸水溶液 后，90~95°C保温5小时；
[0093] 4)将步骤3)所得的反应液冷至25~35°C，搅拌半小时，过滤；滤饼用300毫升二 氯甲烷洗涤；
[0094] 5)将滤液搅拌1小时后，分层；水层用50%氢氧化钠中和至pH 2. 5~3. 0, 20~ 25°C搅拌半小时，0~5°C搅拌4小时；
[0095] 6)过滤，滤饼分散于900毫升水中，于90~95°C搅拌1小时，冷至室温，再冷至 0~5°C搅拌4小时；
[0096] 7)过滤，滤饼用50毫升冷水洗涤，再用100毫升冷丙酮洗涤，70~75°C干燥，得 108克替诺福韦，收率为72 %。
[0097] 表 1
[0098]
[0099] 由表1可见，与现有技术相比，本发明的制备方法具有下述有益技术效果：
[0100] 1、US20090286981A公开的用叔丁醇镁制备替诺福韦的方法存在成本高等缺陷， EP2462935AUW02012081032A1公开的叔丁醇镁替代品制备替诺福韦的方法存在DESMP使 用量大、收率低、成本高等缺陷。
[0101] 2、本发明的替诺福韦制备方法，在由羟丙基腺嘌呤（ΗΡΑ)向替诺福韦转化中，使 用安全简单廉价的碱来制备替诺福韦，例如，本发明的实施例1-2使用叔丁醇钠/钾+氯化 镁来替代叔丁醇镁、实施例3-4使用氢化钠/氨基钠+叔丁醇+氯化镁来替代叔丁醇镁，具 有副产物少、收率高（74% )、成本低、安全环保、操作简便等优点。
【主权项】
1. 一种替诺福韦的制备方法，包括下述步骤： 1) 在有机溶剂中，在碱和盐存在条件下，羟丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙 酯发生缩合反应，制得替诺福韦二酯，其中，盐：碱的摩尔比为1:1~5 ;羟丙基腺嘌呤：对 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1~3 ;羟丙基腺嘌呤：碱的摩尔比为1:1~5 ; 2) 在酸性条件下，替诺福韦二酯发生水解反应，制得替诺福韦，其中，替诺福韦二酯： 酸的摩尔比为1:3~15。2. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的碱为ΤιιΟΝ，其中，N选自Li+、Na+、K +、Ru+、 Se+的任一种，优选为Na+、K+的任一种，更优选所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的任一种。3. 根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，所述的盐为MX 2，其中，Μ选自Pi2+、Mg' Ca2+、Si2+、Ba2+的任一种，优选为Mg' Ca2+的任一种；X选自卤素、醋酸根、三氟甲磺酸根的 任一种，更优选所述的卤素选自氟、氯、溴、碘的任一种，最优选所述的盐为氯化镁。4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，羟丙基腺嘌呤：对甲苯磺酰氧甲基膦酸 二乙酯的摩尔比为1:1. 5,优选羟丙基腺嘌呤：碱的摩尔比优选为1:2,更优选盐：碱的摩 尔比为1:2。5. 根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的有机溶剂选自酰胺、醚、芳烃、腈 的任一种或其组合，优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡 咯烷酮、六甲基磷酰胺、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、 间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、乙腈、丙腈的任一种或其组合，更优选为N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲苯的任一种或其组合，最优选为 N，N-二甲基甲酰胺、甲苯的任一种或其组合。6. 根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，缩合反应温度为25°C~150°C，优选为 45°C ~100°C，更优选为 70°C ~85°C。 优选地，缩合反应的时间为2~10小时，优选为4~6小时。7. 根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述的酸选自有机酸或无机酸的任一种 或其组合，优选为乙酸、草酸、丙酸、柠檬酸、盐酸、氢溴酸、硫酸的任一种或其组合，更优选 为酸的水溶液、不含水的酸的任一种或其组合，最优选为氢溴酸水溶液。8. 根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，水解反应中，替诺福韦二酯：酸的摩尔比 为1:3~15,优选为1:7~9。9. 根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，水解反应温度为25°C~150°C，优选为 65°(：~110°(：，更优选为85°(：~100°(：。10. 根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，水解反应时间为2~10小时，优选为 4~6小时。
【文档编号】C07F9/6561GK105985381SQ201510072741
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】岳祥军, 钟晓峰, 王瑞, 陈小峰, 王志邦
【申请人】安徽贝克联合制药有限公司