一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法
【专利摘要】一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法，属于化合物制备领域，所述方法包括以下步骤：替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯发生缩合反应得到反应液，将所述缩合反应得到的反应液倒入过饱和盐水中，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；将替诺福韦二吡呋酯粗品加入一定量低沸点非极性有机溶剂中，升温至回流温度进行打浆回流，之后进行梯度降温搅拌，过滤，用一定量低沸点非极性有机溶剂洗涤，干燥，得到粉末状替诺福韦二吡呋酯；在异丙醇的存在下，粉末状替诺福韦二吡呋酯与富马酸反应得到替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。该方法具有后处理简单，收率高，所得产品纯度高、杂质含量低等特点。
【专利说明】
一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化合物制备领域，具体说的是一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 替诺福韦二P比咲酯（简称替诺福韦酯，英文名Tenofovir disoproxil)是美国吉利 德公司开发的一种核苷酸类抗病毒药，2001年经美国Π )Α批准用于治疗人体免疫缺陷病毒 的感染，其上市产品形式为替诺福韦二吡呋酯的富马酸盐（即替诺福韦二吡呋酯富马酸 盐）。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，替诺福韦酯已经成为多个治疗指南推荐使用 的一线HIV药物，替诺福韦酯及其复方制剂是目前销售额最大的抗艾滋病药物，并且是世界 卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物，在国内被列为国家免费艾滋 病抗病毒治疗二线药物。
[0003] 公开号为CN101870713A的中国发明专利《一种替诺福韦酯的产业化生产工艺》披 露了一种方法，该方法将替诺福韦酯先在乙酸乙酯中重结晶提纯，然后在异丙醇中成盐，该 方法与现有的生产工艺相比，增加了一个后处理步骤，虽然该步骤能够提高产品的纯度，但 是由于乙酸乙酯对替诺福韦酯有较大的溶解度，因而导致产品收率有大幅度降低，因此该 工艺没有市场竞争优势。另外公开号为CN104725423A、W02013072745、CN104447868A及 TO2014141092、CN101870713A的发明专利也分别对替诺福韦酯富马酸盐的合成工艺提出了 自己的观点，但是基本上都是将酯化反应液倒入水中，采用有机溶剂提取替诺福韦酯，之后 用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，再经减压蒸馏蒸除溶剂的方式得到替诺福韦酯油状物。将 所得油状物不提纯直接成盐的方式生产，这样的生产工艺往往会导致最终产品的单酯物含 量超标，且替诺福韦酯油状物中含有未完全蒸净的高沸点溶剂及氯甲基碳酸异丙酯，从而 导致成盐反应收率低，残留溶剂易超标。其中公开号为W02014141092和公开号为 CN101870713A的专利将油状的替诺福韦酯用乙酸乙酯进行结晶，该方法虽能得到固体，但 是由于乙酸乙酯对替诺福韦酯的溶解度较大，导致收率有大幅度降低且成本高。因此，研制 开发一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法是目前亟待解决的新课题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法，该方法 具有可得到替诺福韦二吡呋酯固体，后处理简单，收率高，所得产品纯度高、杂质含量低等 特点。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法， 所述方法包括以下步骤：
[0006] 在高极性有机溶剂中，在相转移催化剂和缚酸剂的存在下，替诺福韦无水物或替 诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯发生缩合反应得到反应液，将所述缩合反应得到的反 应液倒入过饱和盐水中，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；
[0007] 将所述替诺福韦二吡呋酯粗品加入一定量低沸点非极性有机溶剂中，升温至回流 温度进行打浆回流，之后进行梯度降温搅拌，过滤，用一定量低沸点非极性有机溶剂洗涤， 干燥，得到粉末状替诺福韦二啦咲酯；
[0008] 所述的高极性有机溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种;所述替诺福韦水合物选自替诺福韦一水合物;所述的相 转移催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种或几种;所 述的缚酸剂选自乙二胺、三乙胺、2-甲基吡啶中的一种或几种;所述的低沸点非极性有机溶 剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的一种或几种;所述的打浆回流时间为1-2小 时，所述的梯度降温搅拌是指缓慢降至10-30°C后进行搅拌，继续降温至0-5 °C后再进行搅 拌，所述降至10-30 °C后进行搅拌的搅拌时间为1-2小时，所述降温至0-5°C后再进行搅拌的 搅拌时间为2-4小时;所述过饱和盐水中的盐选自氯化碱金属盐或溴化碱金属盐中的一种 或几种，所述的氯化碱金属盐选自氯化钾、氯化钠中的一种或几种，所述的溴化碱金属盐选 自溴化钾、溴化钠中的一种或几种;所述反应液在过饱和盐水中的析晶温度为-15~-5°C， 优选析晶温度为-10~_5°C，所述将反应液倒入过饱和盐水中后进行搅拌的时间为10-28小 时，优选的搅拌的时间为20-24小时;所述缩合反应为依次将替诺福韦无水物或替诺福韦水 合物、一定量相转移催化剂、高极性有机溶剂和缚酸剂加入到反应容器中，升温至40_55°C， 优选升温至50°C，搅拌0.1-1小时，优选搅拌0.5小时，向反应液中缓慢滴加一定量氯甲基异 丙基碳酸酯，滴加完毕后，升温至50-70°C，优选升温至60°C，搅拌3-5小时，优选搅拌4小时； 所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物的重量与相转移催化剂的重量比为1:0.8-1.2， 所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物的重量与高极性有机溶剂的体积比为1:2-5,所 述的替诺福韦酯粗品的重量与打浆用低沸点非极性有机溶剂的体积比为1:5-10,所述的替 诺福韦酯粗品的重量与洗涤用低沸点非极性有机溶剂的体积比为1:2-5,所述重量的单位 为克，所述体积的单位为毫升;所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与缚酸剂的摩尔 比为1:2.5-3,所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比 为1:4-5;
[0009] -种替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0010] 在异丙醇的存在下，粉末状替诺福韦二吡呋酯与富马酸反应得到替诺福韦二吡呋 酯富马酸盐；
[0011] 所述制备方法的具体步骤为：向粉末状替诺福韦二吡呋酯中加入一定量异丙醇， 完全澄清后，过有机滤膜，向滤液中加入一定量富马酸，升温至50-55 °C搅拌1-2小时，反应 完成后，缓慢降温至0-5 °C搅拌2-4小时，过滤得到替诺福韦二吡呋酯富马酸盐湿品，干燥， 得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐;所述的粉末状替诺福韦二吡呋酯的重量与异丙醇的体积比 为1:10-15,所述重量的单位为克，所述体积的单位为毫升;所述的粉末状替诺福韦二吡呋 酯与富马酸的摩尔比为1:1-1.3。
[0012] 本发明的要点在于一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法。其原理是， (1)将缩合反应的反应液直接倒入过饱和盐水中，低温冷却下搅拌一定时间，可以使替诺福 韦酯以固体形式从溶液中析出，而高沸点极性溶剂则溶于水中，从而达到去除高沸点溶剂 的目的。（2)将所得的替诺福韦酯粗品采用低沸点非极性溶剂打浆处理，能够有效去除残留 的氯甲基异丙基碳酸酯和单酯物，从而保证成品残留溶剂符合规定。（3)采用有机微孔滤膜 将替诺福韦二吡呋酯的异丙醇溶液进行过滤，之后再与富马酸成盐。该方法能够有效除去 工艺过程中使用的无机盐，保证成品无机盐含量控制在合格范围内。
[0013] -种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法与现有技术相比，具有可得到替 诺福韦二吡呋酯固体，较油状物更易保存，后处理简单，收率高，所得产品纯度高、杂质含量 低等特点，本发明方法可有效避免传统方法中采用的减压蒸馏的方式导致的替诺福韦酯发 生分解的弊端，适合于工业化大生产，将广泛的应用于化学制药领域中。
【附图说明】
[0014] 下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
[0015] 图1是富马酸替诺福韦二吡呋酯结构式图。
[0016]图2是本发明制备方法流程图。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但 本发明并不仅仅局限于下述实施例。
[0018] 实施例一
[0019] 采用不同相转移催化剂对替诺福韦二吡呋酯反应收率的影响：
[0020] 向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0.0328mol)、相转移催化剂0.025mol (所述相转移催化剂的选择情况见表1)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺， 升温至50°C，在此温度下搅拌0.5h。向反应液中缓慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基异丙基碳 酸酯，滴加完毕后，升温至60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱 和氯化钠水溶液中，在_l〇°C下搅拌24小时。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在 25°C下干燥，粗品得量及收率情况见表1，将粗品加入异丙醚中（粗品质量:异丙醚体积=1: 5,其中质量的单位为g，体积的单位为ml)，升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至10°C，搅 拌化，继续降温至〇-5°C，搅拌2h。抽滤，用28ml 0-5°C的异丙醚洗涤，干燥，得到粉末状替诺 福韦二P比咲酯精品，精品得量及收率情况见表1:
[0021 ]表1:相转移催化剂的选择情况及替诺福韦二吡呋酯的得量与收率 [0022]
[0024] 实施例二
[0025] 采用不同高极性有机溶剂对替诺福韦二吡呋酯反应收率的影响：
[0026] 向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化铵8g (0.0248111〇1)、201111高极性有机溶剂（所述高极性有机溶剂的选择情况见表2)和8.868 (0.0876111 〇1)三乙胺，升温至50°(：，在此温度下搅拌0.511。向反应液中缓慢滴加21.48 (0.14mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升温至60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕 后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液中，在-10°C下搅拌24小时。抽滤，用冷水洗 涤，所得固体采用鼓风干燥箱在25°C下干燥，粗品得量及收率情况见表1，将粗品加入(粗品 质量:异丙醚体积=1 :5,其中质量的单位为g，体积的单位为ml)异丙醚中，升温至回流温 度，回流lh，之后缓慢降至10°C，搅拌lh，继续降温至0-5°C，搅拌2h。抽滤，用28ml 0-5°C的 异丙醚洗涤，干燥，得到粉末状替诺福韦二吡呋酯精品，精品得量及收率情况见表2:
[0027] 表2:高极性有机溶剂的选择情况及替诺福韦二吡呋酯的得量与收率
[0028]
[0029] 实施例三
[0030]采用不同缚酸剂对替诺福韦二吡呋酯反应收率的影响：
[0031]向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物l〇g(〇.〇328mol)、四丁基溴化铵8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和0.088mol缚酸剂(所述缚酸剂的选择情况见表3)，升 温至50°C，在此温度下搅拌0.5h。向反应液中缓慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基异丙基碳酸 酯，滴加完毕后，升温至60 °C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和 氯化钠水溶液中，在-10°C下搅拌24小时。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在25 °C下干燥，粗品得量及收率情况见表1，将粗品加入(粗品质量:异丙醚体积=1:5，，其中质 量的单位为g，体积的单位为ml)异丙醚中，升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至10°C，搅 拌化，继续降温至〇-5°C，搅拌2h。抽滤，用28ml 0-5°C的异丙醚洗涤，干燥，得到粉末状替诺 福韦二P比咲酯精品，精品得量及收率情况见表3:
[0032]表3:缚酸剂的选择情况及替诺福韦二吡呋酯的得量与收率
[0033]
[0034] 实施例四
[0035] 采用不同低沸点非极性有机溶剂打浆对替诺福韦二吡呋酯反应收率的影响：
[0036]向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化铵8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升温至50°C，在此温度下 搅拌〇.5h。向反应液中缓慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升温至 60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液中，在-10 °C下搅拌24小时。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在25°C下干燥，得15. lg替诺 福韦酯粗品，粗品收率88.8%。将粗品加入低沸点非极性有机溶剂中（粗品质量:溶剂体积 =1:5，其中质量的单位为g，体积的单位为ml )，所述低沸点非极性有机溶剂的选择情况见 表4,升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至10°C，搅拌lh，继续降温至0-5°C，搅拌2h。抽 滤，用28ml 0-5°C的低沸点非极性有机溶剂洗涤，干燥，得到粉末状替诺福韦二吡呋酯精 品，精品得量及精制收率见表4:
[0037] 表4:低沸点非极性有机溶剂的选择情况及替诺福韦二吡呋酯的得量与精制收率
[0038]
[0039] 实施例五
[0040]采用不同无机盐过饱和水溶液结晶对替诺福韦二吡呋酯反应收率的影响：
[0041 ]向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物l〇g(〇.〇328mol)、四丁基溴化铵8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升温至50°C，在此温度下 搅拌〇.5h。向反应液中缓慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升温至 60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和无机盐水溶液中（所述 无机盐的选择情况见表5)，在-10°C下搅拌24小时。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干 燥箱在25°C下干燥，粗品得量及收率情况见表5,将粗品加入异丙醚中（粗品质量:溶剂体积 = 1:5，，其中质量的单位为g，体积的单位为ml)，升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至10 °C，搅拌lh，继续降温至0-5°C，搅拌2h。抽滤，用28ml 0-5°C的异丙醚洗涤，干燥，得到粉末 状替诺福韦二吡呋酯精品，精品得量及收率情况见表5:
[0042]表5:不同无机盐过饱和水溶液的选择情况及替诺福韦二吡呋酯的得量与收率
[0043]
[0044] 实施例六
[0045] 采用不同析晶搅拌时间对替诺福韦二吡呋酯反应收率的影响：
[0046]向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化铵8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升温至50°C，在此温度下 搅拌〇.5h。向反应液中缓慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升温至 60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液中，在-10 °(：下搅拌一段时间，所述搅拌时间的选择情况见表6。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风 干燥箱在25°C下干燥，粗品得量及收率情况见表6,将粗品加入异丙醚中（粗品质量:溶剂体 积= 1:5，，其中质量的单位为g，体积的单位为ml)，升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至 l〇°C，搅拌lh，继续降温至0-5°C，搅拌2h。抽滤，用28ml 0-5°C的异丙醚洗涤，干燥，得到粉 末状替诺福韦二吡呋酯精品，精品得量及收率情况见表6:
[0047] 表6:不同析晶搅拌时间的选择情况及替诺福韦二吡呋酯的得量与收率
[0048]
[0049] 实施例七
[0050] (1)替诺福韦二吡呋酯的制备
[0051 ]向反应瓶中依次加入无水替诺福韦1(^(0.0348111〇1)、四丁基溴化铵8.58 (0.0263mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)和9.4g(0.093mol)三乙胺，升温至50°C，在此温度 下搅拌0.5h。向反应液中缓慢滴加22.7g(0.149mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升 温至60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液中， 在-10 °C下搅拌24小时。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在25 °C下干燥，得 15.7g替诺福韦酯粗品。将粗品加入75ml异丙醚中，升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至 l〇°C，搅拌lh，继续降温至0-5°C，搅拌2h。抽滤，用28ml 0-5°C的异丙醚洗涤，干燥，得到粉 末状替诺福韦二吡呋酯14.9g，收率87.6%，纯度99.1 %。
[0052] (2)替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备：
[0053]向粉末状的替诺福韦二吡呋酯14.9g(0.0287mol)中加入149ml异丙醇，搅拌完全 澄清后，过有机滤膜，向滤液中加入3.31g(0.0285mol)富马酸，升温至50-55°C并在此温度 下搅拌lh。反应完成后，缓慢降温至0_5°C，并在此温度下继续2h。过滤得到替诺福韦二吡呋 酯富马酸盐湿品，将该湿品30°C下真空干燥得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐成品16.8g，收率 92.2%，纯度99.91%。
[0054]实施例八
[0055] (1)替诺福韦二吡呋酯的制备
[0056]向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化铵8g (0.0248mol)、20mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)和8.86g(0.0876mol)三乙胺，升温至50°C，在此温 度下搅拌〇.5h。向反应液中缓慢滴加21.4g(0.14mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升 温至60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液中， 在-10 °C下搅拌24小时。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在25 °C下干燥，得 15. lg替诺福韦酯粗品。将粗品加入75ml异丙醚中，升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至 l〇°C，搅拌lh，继续降温至0-5°C，搅拌2h。抽滤，用28ml 0-5°C的异丙醚洗涤，干燥，得到粉 末状替诺福韦二吡呋酯14.3g，收率84.3%，纯度98.6%。
[0057] (2)替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备：
[0058]向粉末状的替诺福韦二吡呋酯14.3g(0.0275mol)中加入143ml异丙醇，搅拌完全 澄清后，过有机滤膜，向滤液中加入3.18g(0.0274mol)富马酸，升温至50-55°C并在此温度 下搅拌lh。反应完成后，缓慢降温至0_5°C，并在此温度下继续2h。过滤得到替诺福韦二吡呋 酯富马酸盐湿品，将该湿品30°C下真空干燥得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐成品15.75g，收 率90%，纯度99.88%。
[0059] 实施例九
[0060] (1)替诺福韦二吡呋酯的制备
[0061] 向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化铵10g (0.031mol)、50mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)和10.6g(0.105mol)三乙胺，升温至50°C，在此温度 下搅拌0.5h。向反应液中缓慢滴加23.9g(0.157mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升 温至60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液中， 在-5 °C下搅拌14h。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在30 °C下干燥，得14.6g替 诺福韦酯粗品。将粗品加入146ml甲基叔丁基醚中，升温至回流温度，回流2h，之后缓慢降至 25°C，搅拌2h，继续降温至0-5°C，搅拌3h。抽滤，用73ml 0-5°C的甲基叔丁基醚洗涤，干燥， 得到粉末状替诺福韦二吡呋酯12.7g，收率74.7%，纯度98.8%。
[0062] (2)替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备：
[0063]向粉末状的替诺福韦二吡呋酯12.7g(0.025mol)中加入152ml异丙醇，搅拌完全澄 清后，过有机滤膜，向滤液中加入3.15g(0.027mol)富马酸，升温至50-55°C并在此温度下搅 拌2h。反应完成后，缓慢降温至0-5°C，并在此温度下继续3h。过滤得到替诺福韦二吡呋酯富 马酸盐湿品，将该湿品35°C下真空干燥得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐成品13.5g，收率 87%，纯度99.86%。
[0064] 实施例十
[0065] (1)替诺福韦二吡呋酯的制备
[0066]向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0.0328mol)、四丁基溴化铵12g (0.0372111〇1)、3011^-甲基吡咯烷酮(匪？)和9.98(0.0978111〇1)三乙胺，升温至50°(：，在此温 度下搅拌〇.5h。向反应液中缓慢滴加26.6g(0.174mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后， 升温至60 °C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液 中，在-5°C下搅拌16h。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在35°C下干燥，得15.2g 替诺福韦酯粗品。将粗品加入76ml石油醚中，升温至回流温度，回流lh，之后缓慢降至30°C， 搅拌lh，继续降温至0-5°C，搅拌4h。抽滤，用30ml 0-5°C的石油醚洗涤，得到粉末状替诺福 韦二吡呋酯12.2g，收率71.8%，纯度99.1 %。
[0067] (2)替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备：
[0068]向粉末状的替诺福韦二吡呋酯12.2g(0.0235mol)中加入183ml异丙醇，搅拌完全 澄清后，过有机滤膜，向滤液中加入3.23g(0.0278mol)富马酸，升温至50-55°C并在此温度 下搅拌lh。反应完成后，缓慢降温至0_5°C，并在此温度下继续4h。过滤得到替诺福韦二吡呋 酯富马酸盐湿品，将该湿品33°C下真空干燥得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐成品12.7g，收率 85%，纯度99.84%。
[0069] 实施例^^一
[0070] (1)替诺福韦二吡呋酯的制备
[0071] 向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物l〇g(〇.〇328mol)、四丁基溴化铵12g (0.0372111〇1)、4011^-甲基吡咯烷酮(匪？)和10.68(0.105111〇1)三乙胺，升温至50°(：，在此温 度下搅拌〇.5h。向反应液中缓慢滴加25g(0.164mol)氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升 温至60°C，在此温度下搅拌4h。反应完毕后，将反应液倒入冷却的过饱和氯化钠水溶液中， 在-15 °C下搅拌13h。抽滤，用冷水洗涤，所得固体采用鼓风干燥箱在30 °C下干燥，得14.8g替 诺福韦酯粗品。将粗品加入148ml乙醚中，升温至回流温度，回流2h，之后缓慢降至20°C，搅 拌2h，继续降温至0-5°C，搅拌3h。抽滤，用74ml 0-5°C的乙醚洗涤，得到粉末状替诺福韦二 吡呋酯13.4g，收率78.8 %，纯度99.3 %。
[0072] (2)替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备：
[0073]向粉末状的替诺福韦二吡呋酯13.4g(0.0258mol)中加入174ml异丙醇，搅拌完全 澄清后，过有机滤膜，向滤液中加入3.95g(0.034mol)富马酸，升温至50-55Γ并在此温度下 搅拌2h。反应完成后，缓慢降温至0-5°C，并在此温度下继续3h。过滤得到替诺福韦二吡呋酯 富马酸盐湿品，将该湿品35°C下真空干燥得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐成品14.3g，收率 87%，纯度99.88%。
【主权项】
1. 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 在高极性有机溶剂中，在相转移催化剂和缚酸剂的存在下，替诺福韦无水物或替诺福 韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯发生缩合反应得到反应液，将所述缩合反应得到的反应液 倒入过饱和盐水中，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到替诺福韦二吡呋酯粗品； 将所述替诺福韦二吡呋酯粗品加入一定量低沸点非极性有机溶剂中，升温至回流温度 进行打浆回流，之后进行梯度降温搅拌，过滤，用一定量低沸点非极性有机溶剂洗涤，干燥， 得到粉末状替诺福韦二吡呋酯。2. 根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述的高极 性有机溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的 一种或几种;所述替诺福韦水合物选自替诺福韦一水合物;所述的相转移催化剂选自四乙 基溴化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种或几种;所述的缚酸剂选自乙二 胺、三乙胺、2-甲基吡啶中的一种或几种;所述的低沸点非极性有机溶剂选自乙醚、甲基叔 丁基醚、异丙醚、石油醚中的一种或几种。3. 根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述的打浆 回流时间为1-2小时，所述的梯度降温搅拌是指缓慢降至10-30°C后进行搅拌，继续降温至 0-5 °C后再进行搅拌，所述降至10_30°C后进行搅拌的搅拌时间为1-2小时，所述降温至0-5 °C后再进行搅拌的搅拌时间为2-4小时。4. 根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述过饱和 盐水中的盐选自氯化碱金属盐或溴化碱金属盐中的一种或几种，所述的氯化碱金属盐选自 氯化钾、氯化钠中的一种或几种，所述的溴化碱金属盐选自溴化钾、溴化钠中的一种或几 种;所述反应液在过饱和盐水中的析晶温度为-15~-5°C，优选析晶温度为-10~-5°C，所述 将反应液倒入过饱和盐水中后进行搅拌的时间为10-28小时，优选的搅拌的时间为20-24小 时。5. 根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述缩合反 应为依次将替诺福韦无水物或替诺福韦水合物、一定量相转移催化剂、高极性有机溶剂和 缚酸剂加入到反应容器中，升温至40_55°C，优选升温至50°C，搅拌0.1-1小时，优选搅拌0.5 小时，向反应液中缓慢滴加一定量氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升温至50-70°C，优选 升温至60°C，搅拌3-5小时，优选搅拌4小时。6. 根据权利要求1所述的替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述的替诺福韦 无水物或替诺福韦水合物的重量与相转移催化剂的重量比为1:0.8-1.2,所述的替诺福韦 无水物或替诺福韦水合物的重量与高极性有机溶剂的体积比为1:2-5,所述的替诺福韦酯 粗品的重量与打浆用低沸点非极性有机溶剂的体积比为1:5-10,所述的替诺福韦酯粗品的 重量与洗涤用低沸点非极性有机溶剂的体积比为1:2-5,所述重量的单位为克，所述体积的 单位为毫升;所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与缚酸剂的摩尔比为1:2.5-3,所述 的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:4-5。7. -种替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 在异丙醇的存在下，如权利要求1所述的粉末状替诺福韦二吡呋酯与富马酸反应得到 替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。8. 根据权利要求7所述的一种替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备方法，其特征在于，所 述制备方法的具体步骤为： 向如权利要求1所述的粉末状替诺福韦二吡呋酯中加入一定量异丙醇，完全澄清后，过 有机滤膜，向滤液中加入一定量富马酸，升温至50-55 °C搅拌1-2小时，反应完成后，缓慢降 温至0-5°C搅拌2-4小时，过滤得到替诺福韦二吡呋酯富马酸盐湿品，干燥，得替诺福韦二吡 呋酯富马酸盐。9.根据权利要求7所述的一种替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备方法，其特征在于，所 述的粉末状替诺福韦二吡呋酯的重量与异丙醇的体积比为1:10-15,所述重量的单位为克， 所述体积的单位为毫升;所述的粉末状替诺福韦二吡呋酯与富马酸的摩尔比为1:1-1.3。
【文档编号】C07C57/15GK106008603SQ201610388914
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】刘丹, 祝春艳, 白跃飞, 韩晓丹, 皮昌桥, 刘九知, 杨渐飞, 胡铁军
【申请人】东北制药集团股份有限公司