本发明涉及一种替诺昔康的制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术：
替诺昔康为新型解热镇痛类药物，黄色结晶无臭无味，稍易溶于二甲基甲砜，难溶于丙酮，三氯甲烷，可用于妇产科、口腔拔牙、矫形手术及外科术后急性疼痛、外伤引起的中～重度疼痛、急性坐骨神经痛和腰痛、晚期癌痛，亦可用于慢性腰痛、骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊椎炎的治疗。本品具有口服吸收迅速、起效快(给药后0.5h即可解除疼痛)、半衰期长(约57h)等特点。
其常规的制备工艺如下：一、3-羟基-2-甲氧羰基噻吩(2)的制备，在干燥反应瓶中，加入巯基乙酸甲酯、甲醇钠甲醇溶液，于搅拌下滴加2-氯丙烯酸甲酯和甲醇的溶液。滴毕，于室温搅拌。反应毕，回收甲醇，剩余物用盐酸调节ph呈酸性后，进行水蒸汽蒸馏，馏出物用二氯甲烷提取数次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp102～106℃/2kpa馏份，冷却，固化，得(2)。
二、3-氯噻吩-2-羰酸(3)的制备，在干燥反应瓶中，加入五氯化磷、无水四氯化碳，加热回流后，滴加(2)和四氯化碳的溶液，滴毕，继续搅拌回流。反应毕，减压回收溶剂，向剩余物中加入水，加热搅拌回流，冷却，加入碳酸氢钠和活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤。滤液冷却，用盐酸调至ph，析出结晶，过滤，水洗，干燥，得(3)。
三、2-羧基噻吩-3-磺酸(4)的制备，在干燥反应瓶中，加入(3)、氢氧化钠溶液，于搅拌下，依次加入亚硫酸氢钠溶液和水、氯化亚铜，高温下搅拌反应毕，冷却至室温，过滤，除去氧化铜，滤液用浓盐酸调ph2左右，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，加入氯化钾，加热搅拌回流，冷却至析出结晶，过滤，水洗，干燥，得2-羧基噻吩-3-磺酸钾。向其钾盐中加入水，搅拌溶解后，用盐酸调至ph5，析出结晶，过滤，水洗，真空干燥，得(4)。
四、磺酸噻吩-2-羧酸甲酯(5)的制备，在装有分水器的反应瓶中，加入(4)，甲醇、无水三氯甲烷，加热搅拌回流，共沸脱水直至反应完全为止。反应毕，减压浓缩至干，冷却，析出结晶，干燥，得(5)。
五、3-氯磺酰噻吩-2-羧酸甲酯(6)的制备，在干燥反应瓶中，加入(5)、氯化亚砜，加热搅拌回流。反应毕，减压回收过量的氯化亚砜，冷却，析出固体。加入石油醚加热溶解后，冷却析出结晶，过滤，干燥，得(6)。
六、3-(n-甲基-n-乙酸甲酯磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(7)的制备，在反应瓶中，加入(6)、三氯甲烷，滴加甲胺基乙酸甲酯，搅拌，静置，分出有机层，依次用盐酸、碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，冷却、析出固体，得粗品(7)。用乙醇重结晶，得(7)。
七、3-甲氧羰基-4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物(8)的制备，在干燥反应瓶中，加入(7)、二甲基亚砜，于冰冷却下，加入甲醇钠，搅拌。减压回收溶剂后，向剩余物中加入二氯甲烷，搅拌，分出有机层，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(8)。用甲醇重结晶，得(8)。
八、替诺昔康(1)的合成，在反应瓶中，加入(8)，2-氨基吡啶和无水二甲苯，加热搅拌回流。反应毕，减压回收尽溶剂，冷却，析出固体，干燥，得粗品(1)。用乙醇重结晶，得替诺昔康。
此工艺工艺步骤长，操作复杂，回收率低。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供了一种替诺昔康的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
本发明的一种替诺昔康的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制备，将3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加8-12％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制ph为7-8，滴加完成后室温反应5-7小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为80-120℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至ph为2.8-3.2。过滤，滤饼经水洗、干燥，得4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应2.5-3.5小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至ph为2.8-3.2，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，50-70℃真空干燥，得4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替诺昔康的制备，4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应5-7小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至ph为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。
所述步骤(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、纯水、甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液、缚酸剂水溶液的质量比为7-9:15-25:10-20:30-40，甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液的浓度为300-600g/l，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过3-5次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠、无水甲醇和纯水的质量比为8-10：25-30：10-20：150-250，甲醇钠纯度为25-35％，盐酸的质量分数为8-15％，蒸除溶剂过程采用减压蒸馏，蒸馏温度为50-100℃，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥。
所述步骤(3)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氢氧化钠溶液和纯水的质量比为4-6:20-30:4-7:5-10：40-60，硫酸二甲酯的甲醇溶液的浓度为600-800g/l,氢氧化钠溶液的质量分数为40-60％，盐酸的质量分数为8-12％，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过6-7次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(4)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、纯水、氢氧化钠和甲醇的质量比为5-6：250-350：2-5:10-20:0.5-1.5:50-70，二噁烷重结晶过程为，将过滤后的滤饼加入二噁烷，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将二噁烷蒸馏出去得到的固体，经过6-7次溶解、过滤、蒸馏即得，重结晶得到的替诺昔康经过真空干燥或者冷冻干燥处理。
本发明的化学反应方程式如下：
其分为：以3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯，即tnxk-0为原料，合成3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯，即：tnxk-1；以tnxk-1为原料，合成4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物，即tnxk-2；以tnxk-2为原料，合成4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物，即tnxk-3；以tnxk-3和2-氨基吡啶(即tnxk-4)为原料合成得到替诺昔康(即tnxk)。
本发明通过四步合成，采用价格低廉的3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，成本低，步骤简单，同时收率高，每一步的收率均大于70％，综合收率高于45％,采用多级提纯和重结晶，保证了中间产物和最终产物的纯度。
本发明的有益效果：工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
以下将结合附图对本发明进行详细说明，如图1所示：本实施例的一种替诺昔康的制备方法，其包括以下步骤：
本发明的一种替诺昔康的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制备，将3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加8-12％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制ph为7-8，滴加完成后室温反应5-7小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为80-120℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至ph为2.8-3.2。过滤，滤饼经水洗、干燥，得4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应2.5-3.5小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至ph为2.8-3.2，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，50-70℃真空干燥，得4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替诺昔康的制备，4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应5-7小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至ph为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。
所述步骤(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、纯水、甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液、缚酸剂水溶液的质量比为7-9:15-25:10-20:30-40，甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液的浓度为300-600g/l，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过3-5次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠、无水甲醇和纯水的质量比为8-10：25-30：10-20：150-250，甲醇钠纯度为25-35％，盐酸的质量分数为8-15％，蒸除溶剂过程采用减压蒸馏，蒸馏温度为50-100℃，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥。
所述步骤(3)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氢氧化钠溶液和纯水的质量比为4-6:20-30:4-7:5-10：40-60，硫酸二甲酯的甲醇溶液的浓度为600-800g/l,氢氧化钠溶液的质量分数为40-60％，盐酸的质量分数为8-12％，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过6-7次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(4)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、纯水、氢氧化钠和甲醇的质量比为5-6：250-350：2-5:10-20:0.5-1.5:50-70，二噁烷重结晶过程为，将过滤后的滤饼加入二噁烷，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将二噁烷蒸馏出去得到的固体，经过6-7次溶解、过滤、蒸馏即得，重结晶得到的替诺昔康经过真空干燥或者冷冻干燥处理。
实施例1
1.3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯合成
反应方程式：
反应操作：
装有搅拌的四口瓶中加入3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯8g和水20ml，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐4.5g的水溶液(10ml)，同时滴加10％的缚酸剂水溶液30ml，控制ph为7-8.滴加完成后室温反应6小时，过滤，滤饼经水洗，烘干后用甲醇重结晶，得类白色固体tnxk-1为9g，收率92.3％。
2.4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物
反应方程式：
反应操作：
8.5g的tnxk-1，27％甲醇钠27.2g和无水甲醇15ml搅拌回流反应2小时，冷却，加水200ml稀释，用10％盐酸调至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用10％盐酸酸化至ph为3。过滤，滤饼经水洗、干燥，得5.6g黄绿色固体tnxk-2，收率79％。
3.4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物
反应方程式：
反应操作：
5.3g的tnxk-3和20ml甲醇加入反应瓶中，室温搅拌，分别滴加硫酸二甲酯3.7g的甲醇(5ml)溶液和50％氢氧化钠溶液(5ml)。滴加完成后室温反应3小时，冷却至10度，加水50ml稀释，用10％盐酸酸化至ph为3.抽滤，滤饼经水洗，烘干，用甲醇重结晶，60度减压干燥，得类白色固体4.8g，收率86％。
4.替诺昔康
反应方程式：
反应操作：
5.4g的tnxk-3、300ml二甲苯和1.4g2-氨基吡啶的二甲苯溶液2.8ml加热至回流，搅拌反应6小时后冷却，减压除去大部分溶剂，冷却，过滤，滤饼加入15ml水中，加入氢氧化钠1g和甲醇55ml，加热溶剂，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至ph为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，得黄色固体4.2g，收率76.9％。
实施例2
一种替诺昔康的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制备，将3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加11％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制ph为7.8，滴加完成后室温反应5.5小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为110℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至ph为2.95，过滤，滤饼经水洗、干燥，得4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应3.2小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至ph为3.1，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，56℃真空干燥，得4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替诺昔康的制备，4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应6.5小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至ph为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。
所述步骤(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、纯水、甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液、缚酸剂水溶液的质量比为8.1:19:17.5:35.5，甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液的浓度为500g/l，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过4次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠、无水甲醇和纯水的质量比为9：28.5：16.5：185，甲醇钠纯度为31.5％，盐酸的质量分数为12.5％，蒸除溶剂过程采用减压蒸馏，蒸馏温度为85℃，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥。
所述步骤(3)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氢氧化钠溶液和纯水的质量比为5.1:22:5.1:7.2：51，硫酸二甲酯的甲醇溶液的浓度为710g/l,氢氧化钠溶液的质量分数为50％，盐酸的质量分数为8.5％，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过6次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(4)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、纯水、氢氧化钠和甲醇的质量比为5.6：295：3.5:17:1.25:58，二噁烷重结晶过程为，将过滤后的滤饼加入二噁烷，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将二噁烷蒸馏出去得到的固体，经过7次溶解、过滤、蒸馏即得，重结晶得到的替诺昔康经过冷冻干燥处理。
实施例3
一种替诺昔康的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制备，将3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加11％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制ph为7.8，滴加完成后室温反应5.5小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为110℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至ph为2.95。过滤，滤饼经水洗、干燥，得4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应3.5小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至ph为3.1，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，56℃真空干燥，得4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替诺昔康的制备，4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应6.5小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至ph为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。
所述步骤(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、纯水、甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液、缚酸剂水溶液的质量比为8.1:19:17.5:35.5，甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液的浓度为450g/l，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用冷冻干燥，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过4次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠、无水甲醇和纯水的质量比为9：28.5：17.5：185，甲醇钠纯度为31.5％，盐酸的质量分数为12.5％，蒸除溶剂过程采用减压蒸馏，蒸馏温度为85℃，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥。
所述步骤(3)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氢氧化钠溶液和纯水的质量比为5.1:22:5.1:7.5：51，硫酸二甲酯的甲醇溶液的浓度为710g/l,氢氧化钠溶液的质量分数为50％，盐酸的质量分数为8.5％，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过6次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(4)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、纯水、氢氧化钠和甲醇的质量比为5.6：295：3.5:17:1.31:55，二噁烷重结晶过程为，将过滤后的滤饼加入二噁烷，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将二噁烷蒸馏出去得到的固体，经过7次溶解、过滤、蒸馏即得，重结晶得到的替诺昔康经过真空干燥处理。
实施例4
一种替诺昔康的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制备，将3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到纯水中，室温下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液，同时滴加11％的缚酸剂水溶液，滴加过程控制ph为7.5，滴加完成后室温反应5.5小时，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠和无水甲醇搅拌混合，然后回流反应2小时，反应温度为108℃，然后冷却至室温，加纯水稀释，用盐酸调节溶液至中性，蒸除溶剂，剩余物冷却后用盐酸酸化至ph为2.9。过滤，滤饼经水洗、干燥，得4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制备，将4-羟基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室温下搅拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氢氧化钠溶液，滴加完成后室温反应3.5小时，然后冷却至10℃，加纯水稀释，用盐酸酸化至ph为3.0，抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，56℃真空干燥，得4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替诺昔康的制备，4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应6.5小时后冷却，减压蒸馏除去溶剂，冷却后过滤，滤饼加入纯水中，加入氢氧化钠和甲醇，加热，用活性炭脱色，滤液用盐酸调节至ph为3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，即得替诺昔康。
所述步骤(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、纯水、甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液、缚酸剂水溶液的质量比为8.1:15:17.5:35，甘氨酸甲酯盐酸盐的水溶液的浓度为450g/l，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过4次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇钠、无水甲醇和纯水的质量比为8.5：28：17.5：185，甲醇钠纯度为31.5％，盐酸的质量分数为12.5％，蒸除溶剂过程采用减压蒸馏，蒸馏温度为85℃，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷冻干燥。
所述步骤(3)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氢氧化钠溶液和纯水的质量比为5.1:20:5.1:7.5：51，硫酸二甲酯的甲醇溶液的浓度为710g/l,氢氧化钠溶液的质量分数为50％，盐酸的质量分数为8.5％，水洗采用纯水洗涤，洗涤至洗水的电导率低于20μs/cm，甲醇重结晶过程为，将洗涤后的滤饼加入甲醇，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将甲醇蒸馏出去得到的固体，经过6次溶解、过滤、蒸馏。
所述步骤(4)中4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、纯水、氢氧化钠和甲醇的质量比为5.6：290：3.25:17:1.31:55，二噁烷重结晶过程为，将过滤后的滤饼加入二噁烷，溶解后过滤，将滤液减压蒸馏，将二噁烷蒸馏出去得到的固体，经过7次溶解、过滤、蒸馏即得，重结晶得到的替诺昔康经过真空干燥处理。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。