本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛原料药的合成方法。
背景技术：
替格瑞洛(通用名：ticagrelor，商品名为brilinta)，化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3h-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；cas登记号：274693-27-5；结构式为式1所示：
式1
替格瑞洛由astrazenecaab研发。2015年9月fda批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于acs患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献：
专利文献：wo2008018822a1
专利文献：wo2008018823a1
本发明人研究发现，上述合成路线提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
替格瑞洛的重要中间体。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供替格瑞洛中间体化合物（4）、化合物（5）、化合物（7）、化合物（8）、化合物（9）、化合物（10）的合成方法以及替格瑞洛的新合成工艺。
本发明的目的可以通过以下措施实现：
一种替格瑞洛的合成方法：先将化合物（2）和化合物（3）经取代反应制得化合物（4）；所述化合物（4）经硫醇的取代反应制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得化合物（7）；化合物（7）经不对称双羟基化反应制得化合物（8）；化合物（8）经双羟基保护反应制得化合物（9）；化合物（9）经羟基取代反应制得化合物（10）；最后化合物（10）经羟基脱保护反应得到替格瑞洛（1），其反应式如下所示：
一种替格瑞洛的中间体化合物（4）的制备方法，包含如下步骤：将化合物（2）和化合物（3）经取代反应制得化合物（4），反应式如下所示：
一种替格瑞洛中间体化合物（5）的制备方法，其特征在于：化合物（4）经硫醇的取代反应制得化合物（5），反应的步骤如下所示：
一种替格瑞洛中间体化合物（7）的制备方法，其特征在于：化合物（5）和化合物（6）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得化合物（7），反应的步骤如下所示：
所示的制备方法的反应溶剂选自无水thf、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水dmso、无水dma、无水dmf和无水tbme中的一种或几种，其中优选溶剂为无水dmf；反应温度选自0℃～100℃，其中优选温度为60℃～80℃；反应催化剂选自pd(pph3)4,pd2(dba)3,[pd(allyl)cl]2,pd(oac)2和pdcl2中的一种或几种，其中优选催化剂为pd2(dba)3；配体选自pph3,dba,p(oet)3,p(环己烷基)3,p(叔丁基)3,p(对甲苯基)3，p(3,5-二甲苯基)3，p(对三氟甲苯基)3和p(ome)3中的一种或几种，其中优选p(ome)3；催化剂和配体的比例为1:2。
一种替格瑞洛中间体化合物（8）的制备方法，其特征在于：化合物（7）经不对称双羟基化反应制得化合物（8），反应的步骤如下所示：
所示的制备方法的反应溶剂选自thf、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、dmso、dma、dmf、丙酮、叔丁醇和tbme中的一种或几种，其中优选溶剂为丙酮；反应温度选自-20℃～60℃，其中优选温度为0℃～20℃。
一种替格瑞洛中间体化合物（9）的制备方法，其特征在于：化合物（8）经双羟基保护反应制得化合物（9），反应的步骤如下所示：
一种替格瑞洛中间体化合物（10）的制备方法，其特征在于：化合物（9）经羟基取代反应制得化合物（10），反应的步骤如下所示：
一种替格瑞洛（1）的制备方法，其特征在于：最后化合物（10）经羟基脱保护反应得到替格瑞洛（1），反应的步骤如下所示：
本发明提供了一种的合成替格瑞洛的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
本发明中间体hplc的检测纯度的方法：
试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪（dad检测器）。
色谱条件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物4的制备
在氮气保护下，在0℃条件下，往5l的四口圆底烧瓶中加入178g（1.05mol）化合物（3）和123g(1.1mol)叔丁醇钾于2l无水dma中，控制温度不超过5℃，加完后搅拌1个小时后缓慢加入190g化合物（2），升温至50℃左右，tlc监控反应，反应5小时后结束，降至室温，缓慢加入2l水，搅拌析晶，过滤，滤饼用1ltbme洗涤，经干燥得中间体（4）317g。
质量收率为167%，hplc检测纯度：99.02%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.62(s,1h),7.59(s,1h),7.50–6.92(m,3h),3.55–3.45(m,1h),2.06–1.95(m,1h),0.77–0.55(m,2h).
esi+[m+h]+=323.
实施例2
化合物5的制备
在氮气条件下，在0℃条件下，往2l的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水dma1l和81g正丙硫醇（1.07mol），缓慢加入叔丁醇钾132g(1.2mol)，搅拌半小时后缓慢滴加化合物（4）315g(0.98mol)，加完后升温至50℃左右，tlc监控反应，反应2小时后结束，降至室温，缓慢加入1l水，搅拌析晶，过滤，滤饼用500mltbme洗涤，经干燥得中间体（5）337.9g。
质量收率为107%，hplc检测纯度：99.21%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.58(s,1h),7.59(s,1h),7.33–6.83(m,3h),3.47–3.36(m,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),1.96–1.89(m,1h),1.30(t,j=13.2hz,3h),0.77–0.55(m,2h).
esi+[m+h]+=363.
实施例3
化合物7的制备
在氮气条件下，在室温条件下，往2l的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水dmf1l和335g化合物（5）（0.96mol）和164g化合物（6）（1.15mol），缓慢加入钯催化剂8.8g(9.6mmol)和配体2.4g(19.2mmol)，搅拌半小时后缓慢滴加化合物（4）315g(0.98mol)，加完后升温至60℃左右，tlc监控反应，反应8小时后结束，降至室温，缓慢加入1l水，搅拌析晶，过滤，滤饼用1ltbme洗涤，经干燥得中间体（7）392.1g。
质量收率为117%，hplc检测纯度：99.37%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.59(s,1h),7.37–6.90(m,3h),6.23(dd,j=21.5,12.4hz,1h),5.81–5.44(m,2h),4.92(dd,j=26.1,13.6hz,1h),4.39(s,1h),3.43(m,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),2.38(m,1h),2.02–1.79(m,1h),1.79–1.59(m,1h),1.30(t,j=13.2hz,3h),0.57(m,2h).
esi+[m+h]+=445.
实施例4
化合物8的制备
在0℃条件下，往5l的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂丙酮1l，水500ml和390g化合物（7）（0.91mol），缓慢加入oso42.3g（9.1mmol）,nmo213g（1.82mol）和（dhqd）2phal35.4g（45.5mmol），搅拌半小时后升温至25℃左右，tlc监控反应，反应18小时后结束，降至室温，用乙酸丁酯萃取（3*1l）,合并有机相，经减压浓缩得化合物（8）粗品，粗品经甲醇/水重结晶得中间体（8）388.9g。
质量收率为99.7%，hplc检测纯度：99.58%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.59(s,1h),7.34–6.72(m,3h),5.91(s,1h),4.51–3.69(m,5h),3.55(td,j=18.9,14.9hz,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),2.18–1.70(m,2h),1.57(ddd,j=24.7,12.8,10.6hz,1h),1.30(t,j=13.2hz,3h),1.07(b,1h),0.67(m,2h).
esi+[m+h]+=479.
实施例5
化合物9的制备
在室温条件下，往2l的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂乙醇1l和385g化合物（8）（0.83mol），缓慢加入2,2-二乙氧基丙烷132g(1mol)和对甲苯磺酸8g，搅拌半小时后升温至回流，tlc监控反应，反应12小时后结束，降至室温，用饱和碳酸钠水溶液500ml洗涤，分液，水相用乙酸丁酯萃取（3*1l）,合并有机相，经减压浓缩得化合物（9）粗品，粗品经乙醇/水重结晶得中间体（9）412.3g。
质量收率为107%，hplc检测纯度：99.46%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.59(s,1h),7.36–6.89(m,3h),5.20(s,1h),4.66(d,j=35.0hz,2h),4.07(s,1h),3.54(s,1h),2.99(s,2h),2.48–1.50(m,3h),1.30(s,3h),1.21(s,6h),1.07(b,1h),0.76(m,2h).
esi+[m+h]+=519.
实施例6
化合物10的制备
在氮气保护下，在0℃条件下，往5l的四口圆底烧瓶中加入410g（0.81mol）化合物（9）和95g(0.85mol)叔丁醇钾于2l无水dmf中，控制温度不超过5℃，加完后搅拌1个小时后缓慢加入231g碘化物（0.85mol），升温至50℃左右，tlc监控反应，反应2小时后结束，降至室温，缓慢加入2l水，搅拌析晶，过滤，滤饼用1ltbme洗涤，经干燥得中间体（10）504.4g。
质量收率为123%，hplc检测纯度：99.77%。
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.59(s,1h),7.29–6.95(m,3h),5.12(td,j=17.4,3.1hz,1h),4.77–4.41(m,2h),4.41–4.20(m,3h),3.66(t,j=14.4hz,2h),3.26(q,j=19.2hz,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),2.24–1.62(m,3h),1.42(s,9h),1.30(t,j=13.2hz,3h),1.21(s,6h),0.73–0.47(m,2h).
esi+[m+h]+=663.
实施例1
替格瑞洛1的制备
在氮气保护下，在0℃条件下，往5l的四口圆底烧瓶中加入500g（0.77mol）化合物（10）和2l甲醇，缓慢加入盐酸水溶液（2m）200ml,控制温度不超过5℃，加完后升至室温，tlc监控反应，反应2小时后结束，减压浓缩得替格瑞洛（1）粗品，粗品经tbme/正己烷重结晶得精制品391.1g。
质量收率为78.2%，hplc检测纯度：99.96%。
nmrδh(d6-dmso):8.95(d,1h),7.39-7.21(m,2h),7.10-7.00(m,1h),5.12(d,1h),5.05(d,1h),4.96(q,1h),4.62-4.54(m,2h),3.95(brs,1h),3.79-3.73(m,1h),3.55-3.47(m,4h),3.20-3.13(m,1h),2.98-2.81(m,2h),2.63(d,1h),2.29-2.21and2.16-2.09(m,1h),2.07-2.00(m,1h),1.73-1.33(m,4h),0.99(t,3h).
esi+[m+h]+=523.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。