专利名称：一种新型的泰诺福韦生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于艾滋病治疗领域药物泰诺福韦的生产工艺，该工艺是一种采用腺嘌呤为原料，通过采用中间体对甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯缩合，并继而通过无机酸水解最终制得泰诺福韦的方法。本发明的特点是提升了中间体的水解活性，从而极大地简化了生产工艺操作，大幅降低了泰诺福韦的生产成本。
背景技术：
2009年，联合国报道称中国艾滋病感染者已达74万，而性传播在我国正成为艾滋病的主要传播途径，这是艾滋病从高危人群向一般人群扩散的危险信号，防治工作已处于关键期。泰诺福韦作为目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-I感染的核苷酸类似物，其重要性也已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。由于该药的重要影响，印度于 2009年9月接受印度非专利药生产商Cipla的请求，拒绝对泰诺福韦进行专利保护，以保障该药能更容易为低收入国家所接受。同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域也有突出效果，除了将其应用于抗艾滋病治疗外，在抗乙肝病毒上也表现出良好的治疗效果。2010年，由比尔和梅琳达盖茨基金会主要赞助，克林顿健康倡议组织(Clinton HealthAccess)联合美国、加拿大与印度的多所著名高校共20余名化学家就泰诺福韦的生产工艺于2010年发表了一篇具有重要影响力的论文“I^rocess Improvements for the Manufacture ofTenofovir Disoproxil Fumarate at Commercial Scale，， (Organic Process Research & Development 2010，14，1194-1201)。该论文总结了大量关于泰诺福韦生产工艺的专利与文献，并对相应的各个环节进行了细致的比较与优化后提出了一个适应于工业化生产的合成工艺。该工艺具有很强的生产安全和收率稳定性，但仍存在以下几个明显缺陷1.在生成中间体2的反应中的镁盐混合物(过量的叔丁醇镁和产生的对甲苯磺酸镁盐)在向泰诺福韦转化时，必须将镁盐混合物经由乙酸乙酯逼析后从体系中分离出去。 由于该镁盐混合物易吸潮和吸附产品，在实际处理过程中操作要求高，且十分繁琐。2.中间体2由于要解离掉两个乙基，必须使用苛刻的解离条件。由于要使用三甲基氯硅烷/溴化钠体系来进行解离，所以对于反应体系中的水分含量要求严格。即在中间体2的反应液过滤掉镁盐后还必须经过环己烷带水，这种操作无论从成本上、操作简便性上以及生产安全性上都存在很大的不足。3.从成本上来说，由于使用大过量的三甲基氯硅烷与溴化钠，无论是生产成本还是环保上都存在严重缺陷。
权利要求
1. 一种生产泰诺福韦的工艺，该产品的结构式(I)如
2.按照权利要求1所述的生产泰诺福韦的工艺方法，其特征在于所述最终产品泰诺福韦的工艺方法按如下步骤进行在一定容量的反应器中加入一定量的腺嘌呤、氢氧化钠、溶剂N，N- 二甲基甲酰胺后滴加一定量的(R)-碳酸丙烯酯后升温至120°C，回流20- 小时后，降温至70°C左右，加入适量的甲醇/异丙醇混合液。过滤，滤饼经由甲醇/异丙醇混合液漂洗后真空干燥，得中间体 1。在一定容量的反应器中加入一定量的中间体1、叔丁醇镁、溶剂N-甲基吡咯烷酮后升温至70°C后加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯，搅拌M小时，得到中间体3的反应液。该体系降温至< 10°C后，加入无机酸，回流20小时。体系冷却至20°C，加入乙酸乙酯萃取分液。水相在5°C左右以40%氢氧化钠调节pH至3，析出大量固体。过滤，滤饼以水、乙醇洗涤后真空干燥即得最终产品泰诺福韦。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于所述无机酸为盐酸、氢溴酸和硫酸。无机酸与中间体1的质量比为1 0.2至1 50。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于所述中间体1与叔丁醇镁的质量比为1 0.3至1 5;中间体与溶剂N-甲基吡咯烷酮的质量比为1 1至1 40;中间体1与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯的质量比为1 0.3 至 1 10。
全文摘要
本发明涉及一种用于艾滋病治疗领域药物泰诺福韦的生产工艺，该工艺是一种采用腺嘌呤为原料，通过采用中间体对甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯缩合，并继而通过无机酸水解最终制得泰诺福韦的方法。本发明的特点是提升了中间体的水解活性，从而极大地简化了生产工艺操作，大幅降低了泰诺福韦的生产成本。
文档编号C07F9/38GK102219805SQ20111005675
公开日2011年10月19日 申请日期2011年3月10日 优先权日2011年3月10日
发明者刘洋, 成佳 申请人:苏州腾龙生物医药技术有限公司