专利名称：一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法
技术领域：
本发明涉及一种关于制备抗艾滋病和抗乙肝病药物泰诺富韦的合成工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术：
泰诺富韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,泰诺富韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐，其结构如结构I所示，是一种抗乙型肝炎的一线治疗药物，人 体吸收后迅速转变成泰诺富韦(PMPA)，产生抗病毒作用。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV和HBV具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药 物。
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N nI' -O 'O -CH3 HO.A
N I O. Jc, Y OH
O O ^CH3 !I
H V结构式I泰诺福韦酯
泰诺富韦是泰诺福韦醋的关键中间体，文献报道的泰诺福韦的合成方法主要有两种。合成方法一
Holy A.，Masojidkova M.，Collect Czech. Chem Cowmun.，1995，60，1192-1212. OΓ"0·
..........U................ HlC謹,HO-^r0T0I
LH! 0Ηι HClCm CHj
NH3MH3.
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该路线合成路线较长，操作繁琐，整条路线总产率较低。合成方法二
Munger J. D.，Rohloff J. C.，Schultze L. M.，US5935946A1, 1999-08-10.
ONH2
0^7H2CO(QEt)2 rA0 _n#,NaOH Ν^>^Ν
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HO,' 3CH3L^0h
CH3该路线较短，产率较高，但是其最后产品的光学纯度只有90-94%，达不到临床的要求，需要经过其他手段提纯，势必造成生产成本的升高。
发明内容
本发明对合成替诺福韦酯的关键中间体泰诺福韦的合成工艺进行了重大的改革，具体合成路线如下
权利要求
1.一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法，其特征在于按照下述步骤进行 (1)在反应瓶中加入Na2HPO4-KH2PO4缓冲溶液，加入适量干酵母QSaccharomycescerehsiae)，将反应瓶置于T=35°C的摇床中活化2小时，之后加入反应底物氯丙酮，按时取样检测，待反应完全，离心，将上清液浓缩，加入甲醇溶解后过滤浓缩得到产物(I)，不用提纯直接用于下步反应； (2)在反应瓶中加入无机碱和化合物(I)，碱与化合物(I)的摩尔比为120%-150%，搅拌30分钟，缓慢滴入与化合物(I)等摩尔当量的甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完毕后反应24小时,反应终止,加入乙酸淬灭反应,过滤减压蒸懼得到产物(II)； (3)在一定容量的反应瓶中加入腺嘌呤，碱和溶剂，碱与腺嘌呤的摩尔比为120%，反应液浓度控制在O. 25mol/L，然后升温至60-80 °C，开始滴加化合物(II);滴加完I小时后检测，腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温；用减压蒸出溶剂，蒸除完毕后，残留物用柱色谱分离得到第三步产物R-9- [2- (二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(III)； (4)在一定容量的反应瓶中加入R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(III)和酸溶液，升温至90-95 0C,反应完全以后降温至室温，加入等体积的二氯甲烷，搅拌O. 5小时后分层，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH=3左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 °C，抽滤，得到的白色固体用水精制，得到关键中间体泰诺福韦(IV)。
2.根据权利要求I所述的一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法，其特征在于其中步骤(I)中所述的酵母反应底物氯丙酮质量比为10 :0. 9。
3.根据权利要求I所述的一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法，其特征在于其中步骤(2)中所述的无机碱为NaH, NaOH ;步骤(3)中所述的碱为碳酸铯,碳酸钾；溶剂为四氢呋喃。
全文摘要
本发明一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法，属于药物合成技术领域。以氯丙酮为起始原料经过酵母发酵还原得到手性的氯丙醇(I)，然后在碱的作用下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯进行缩合反应，制得关键的反应中间体(II)；用腺嘌呤和反应中间体(II)制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(III)；所得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤水解得到泰诺福韦(IV)。本工艺利用生物法和化学法结合，经过生物手段-发酵得到关键的手性醇，反应步骤短，所需反应时间短，质量收率高，产品质量好，适合于产业化生产。
文档编号C07F9/6561GK102899367SQ201210355930
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月24日 优先权日2012年9月24日
发明者李剑, 刘莉 申请人:常州大学