泰诺福韦酯合成新工艺的制作方法

专利名称：泰诺福韦酯合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明是关于制备抗病毒药物泰诺福韦酯的新的合成工艺。
背景技术：
泰诺福韦酯(I )化学名9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]曱氧基]膦酰基] 甲氧基]丙基]腺嘌呤，是具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷膦酸酯类化合物， 临床应用的为其富马酸盐。泰诺福韦酯是泰诺福韦(II)(化学名(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺噪呤)的前药，进入体内后很快水解释放泰诺福韦，产生抗 病毒作用。
泰诺福韦酯和泰诺福韦的化学结构如下所示
泰诺福韦是合成泰诺福韦酯的关键中间体，文献报道的泰诺福韦的合成方 法主要有两种。
合成方〉'去一 (Holy A, Masojidkova M., Cb〃ec/1 CzecA C7 ew Cowwww, 1995:
60: 1196-1212):以D-(+)-乳酸异丁酯为手性原料，先将D-(+)-乳酸异丁酯中
och2f—och2ocooch(ch 0
3 6h2ocooch(ch3)2
5的羟基用二氢吡喃(DHP)保护，然后用双(甲氧基乙氧基)氢化铝将酯还原
成醇，该醇的对甲苯磺酸酯和腺。票呤(Adenine)縮合后脱保护基得中间体。将其分子中的羟基用三甲基氯硅烷(TMSC1)保护后再将氨基酰化保护，水解脱掉幾基保护基后在氢化钠作用下和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯反应，然后脱去氨基上的保护基，最后用三甲基溴硅烷(TMSBr)水解得到泰诺福韦(11)。合成^各线下所示
<formula>formula see original document page 6</formula>
文献(Holy A, Dvorakova H, DeClerq E， et al., US6653296B1, 2003-11-25 )对
上述路线做了部分改进省略了氨基的保护及脱保护，其余相同。该工艺多次用到保护及脱保护反应，合成路线较长，操作繁瑣。 合成方法二以(5)-脱水甘油醇为手性原料，经还原得到丙二醇，然后经酯
交换得到(i )-碳酸酯衍生物；将(i )-碳酸酯衍生物与腺嘌呤反应缩合，再与对 甲苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯反应，最后经三曱基氯硅烷水解得II (Munger J D, Rohloff J C, Schultze L M., US5935946A1, 1999-08-10 )。
合成路线下所示
。d 义 7 ir 、〉
o、Z h2 八/qh CO(OB)2 0a Adenine 、入n -^ oh丫 - \_/ - n '
\Pt/C SHEtONa 、 NaOH V/OH
/ 3 'ch3 i
HO CH3
该路线较为简短，但该文献(US5935946A1,1999-08-10)同时指出所得 目的物的光学纯度只有90-94%,达不到临床用药的要求；经过手性富集处理可 提高产物的光学纯度，但该文献数据表明手性富集处理的收率很不稳定。

发明内容
本发明对泰诺福韦酯的合成工艺进行了重大改革，建立了适合工业生产的 新工艺。具体合成路线如下
7<formula>formula see original document page 8</formula>
以(R)-乳酸曱酯为手性原料，与二异丙基-对甲苯^5黄酰氧基甲基-膦酸酯 缩合，得到2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-乳酸甲酯(III ),用NaBH4 还原得到2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙醇(IV), IV与对曱苯磺 酰氯反应，得到2-0-(二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V)， V与腺嘌呤缩合，得到(R)-9-[2-(二烷基-膦酰-)甲氧基丙基]-腺嘌呤(VI)， VI 在三甲基溴硅烷作用下水解，得到(R) -9- (2-膦酰-曱氧基丙基)-腺嘌呤(II), VII与异丙氧羰基氧基曱基氯缩合，得到泰诺福韦酯(1)。
本发明的创新之处在于一、(R)-乳酸曱酯与二烷基-对曱苯磺酰氧基甲基-膦酸酯缩合，既引入了二烷基氧基-膦酰基-甲基，又可以作为羟基的保护基
团，缩短了反映步骤；二、用NaBH4可以选择性还原羧酸酯为醇，而对膦酸酯 没有影响；三、腺嘌呤与2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙基对甲苯 磺酸酯缩合，水解即可方便地得到关键中间体泰诺福韦(Il)，光学纯度可以达到 98%以上。
用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下 述实施例。
实施例1 2-0- (二异丙基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-乳酸甲酯(III )的制备 1.1对曱^t酰基氧基膦酸二异丙酯的合成
合成路线如下
PC13+(CH3)2CHOH -HPO[OCH(CH3)2]2
(HCHO)n +HPO[OCH(CH3)2]2 _^ HOCH2POLOCH(CH3)2]2
冰浴下，将787g(5.73mol)PCl3缓慢滴加到1033g ( 17.2mol)异丙醇中，2 小时滴加完毕，继续在冰浴下搅拌30分钟。撤去冰浴，在室温下搅拌3小时。 旋转蒸去低沸点溶剂，减压分馏，收集70°C/2mmHg的组分，得亚膦酸二异丙 酯450g。
在通氮气的反应容器中，加入12ml甲苯、80g (0.48mol)亚磷酸二异丙 酯、22g多聚曱醛及6g三乙胺，于87。C加热2小时，然后回流反应l小时，直 到TLC显示反应完全(只有痕量或没有亚磷酸二异丙酯为止)，反应过程中维 持氮气氛。然后，将反应液冷至rC(-2-4°C),加入100g (0.52mol)对曱苯磺酰 氯，在5°C慢慢加入82g三乙胺(放热)，保持温度O-l(TC。将反应混合物温 至22°C ，搅拌4.5-6小时，直到TLC检测反应完全(没有或只有痕量对甲苯磺酰氯为止)。抽滤除去固体，用34g曱笨洗。合并洗滤液，相继以100ml水， 300ml 5%的碳酸钠，100水洗。分出有机层，用无水MgS04干燥，过滤，减压 除溶剂，得到对二异丙基-曱苯磺酰基氧基膦酸酯，TLC(展开剂乙酸乙西旨) Rf=0.8,产率63.2%
1.2 2-0- (二异丙基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸曱酯(III)的合成
将10.4g (lOOmmol)乳酸甲酯置于200ml的三口瓶内，加入100ml无水 THF,冰浴冷却下，分批加入2.88g (120mmo1 ), 60%NaH然后緩慢滴加38.2g (120mmo1)对曱苯磺酰基氧基膦酸二异丙酯，干燥管保护下室温反应48小时 TLC检测(展开剂乙酸乙西旨)反应完成。加入12.0g (200mmo1) 36°/。乙酸, 维持温度小于20°C，搅拌15分钟后，停止反应。抽滤除固体，旋蒸除溶剂， 減压蒸馏，收集99-103°C/2mmHg的馏分，得III 15g。核磁共振氢谱 'H-固R(CDCl3， 5 ppm): 4.736-4.787( m, 2H ); 4.175-4.226 (m， 1H); 3.942-3.999、 3.646-3.701 (m, 1H); 3.750-3.805 ( s， 3H ); 1.432-1.449 ( s, 3H); 1.336-1.360 (m, 12H)。
实施例2 2-0- (二异丙基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙醇(IV)的制备
将14.2g ( 50.3mmo1)化合物IH加5iJ 840 ml无水THF中，冰浴搅拌下，分
批加入4.53g ( 120mmol) NaBH4，冰浴下反应15分钟，招t去冰浴，在室温下
继续反应8个小时(通过TLC纟全测来确定反应情况)，直到反应结束为止。 过滤，将滤液旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥过夜，过滤，
旋蒸除熔剂，乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析分离，得lV的淡黄色油状液体6.82g，
收率53.3%。核磁共振氬谱H-NMR (DMSO， 3ppm ): 4.583-4.640( m, 2H);
3.761-3.783(d, 2H); 3.492画3,507(m,lH) ; 3.383-3.396 、 3.298-3,345(m,2H);
1.237-1.253 (m,12H); 1.047-1.062(dd，3H )。
实施例3 2-0- (二异丙基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对曱^^酸酯(V)的制备
在500ml的三口颈瓶中，依次加入110ml吡啶，13g ( 51mmol)化合物IV和 0.7ml 二甲氨基吡啶，冰浴冷却。搅拌下緩慢滴加36g U88.8mmo1) TsCl溶于 60ml吡咬的溶液，在水浴下反应过夜。加入蒸馏水，旋蒸除溶剂，用乙酸乙酯 萃取，水洗，然后用1MHC1酸化，再一次用水、饱和NaHC03.水洗。分出有 机层，用无水MgS04干燥。过滤，将滤液旋蒸除溶剂，得V的黄色油状液体 13.8g, 66.25%。核磁共振氢谱H-NMR (CDC13, 5ppm ): 7.783-7.804(d,2H); 7.274-7.367(d,2H) ， 4.712-4.731(m,2H); 3.960 ( d, 2H ) ;3 .776-3.822(m,2H); 3.697-3.753(m，2H); 2.456(s,3H); 1.296-1.331(m,12H); 1.158-1.174(dd,3H)。
实施例4(R) -9-[2- (二异丙基-膦酰-)甲氧基丙基卜腺嘌呤(VI)的制备
于150m的烧瓶中，依次加入85ml的无水DMF， 2.1g ( 15.6mmo1)腺。票 呤和0.54g ( 15.8mmo1) 70%的NaH，于100。C下反应1小时。然后加入7.0g (17.2mmo1 )溶于21,0 ml无水DMF的溶液，于160°C反应16小时。减压除 去溶剂，用热的氯仿抽提，旋转蒸取溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，用 CHC13:CH30H ( 9:1 )洗脱，收集所需组分，减压蒸去溶剂。将残留物用乙醚重 结晶，得VI 1.2g。 核f兹共振氲i普H-NMR(DMSO, Sppm): 8.126( s,lH ); 8.048( s,lH ) ; 4.486-4.501(m,2H); 4.131画4.269(m,2H); 3.951-3.697(m，lH); 3.710-3.788 (m, 2H) ; 1.156-1.171(m,15H)。
实施例5 (R) -9- (2-膦酰-曱氧基丙基)-腺噤呤(II)的制备
将1.05g (2.84 mmol)化合物VI悬浮于10 ml无水乙腈中，加入9ml (68 mmol) BrSi(CH3)3,室温搅拌16小时，TLC纟全测化合物完全反应，旋蒸除溶剂。 然后在真空下放置5小时，加入5 ml水，产生白色粘状固体，加入丙酮7ml, 室温搅拌14小时，过滤，将滤饼依次以丙酮和无水乙醚洗，得灰白色固体。用 水回流溶解，然后加入3倍体积的无水乙醇，析出白色絮状固体，过滤，干燥
11得0.4gH。熔点27(TC (分解)；[oc ] 2。D =+21.3。 (0.5% O.IM盐酸溶液); 核磁共振氢谱H-NMR(D20, Sppm): 7.92 (s, IH); 7.79 (s, IH); 4.02 (dd, 1H ); 3.89(dd，lH); 3.60-3.66 (m, 1H); 3.20(dd, 1H); 3.10(dd, 1H); 0.76 (d, 3H)。
权利要求
1、一种制备抗病毒药物泰诺福韦酯(I)的新工艺，其特征在于以光学纯的2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V)与腺嘌呤缩合，得到(R)-9-[2-(二烷基氧基-膦酰-)甲氧基丙基]-腺嘌呤(VI)，VI经水解得到关键中间体泰诺福韦(II)。I、II、V及VI的结构如下所示式V和VI中的R为碳原子数为1-5的直链烷基如甲基、乙基等或支链烷基如异丙基等。
2、光学纯的2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V) 的制备方法，其特征在于(1)使光学纯的(R)-乳酸甲酯与二烷基-对曱苯磺酰氧基曱基-膦酸酯缩合， 既引入了二烷基基氧基-膦酰基-曱基，又可以作为羟基的保护基团，缩短了 反映步骤.och2f—0-ch2ocooch(ch3): o'3 6h2ocooch(ch3)2<formula>formula see original document page 3</formula>式m中的R为碳原子数为1-5的直链烷基如甲基、乙基等或支链烷基如异 丙基等。(2 )用NaBH4选择性还原2-0- ( 二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸甲酯 (III)中的羧酸酯为醇，而对膦酸酯没有影响 o<formula>formula see original document page 3</formula>式III及IV中的R为碳原子数为1 -5的直链烷基如甲基、乙基等或支链烷基 如异丙基等。(3)使2-0- (二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)与对曱苯磺酰氯反 应，得到2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V):<formula>formula see original document page 3</formula>式IV及V中的R为碳原子数为1-5的直链烷基如甲基、乙基等或支链烷基 如异丙基等。
3、根据权利要求1， 2-0- (二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲笨磺酸 酯(V)与腺噪呤缩合，得到(R) -9-[2- (二烷基-膦酰-)曱氧基丙基]-腺噤呤(VI);腺嘌呤与2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙基对甲苯 磺酸酯(V)的摩尔比为1:1 ~ 1:3,优选地为1:1 ~ 1:2;反应溶剂为二甲基 曱酰胺；反应温度为100-200°C,优选地为140-180°C;反应时间为5-40小 时，优选地为10-20小时。
4、 根据权利要求2， (R)-乳酸甲酯在氢化钠作用下与二烷基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯缩合，(R)-乳酸甲酯与氢化钠的摩尔比为1:1-1:5,优选地 为1:1 ~ 1:3; (R)-乳酸曱酯与二烷基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯的摩尔 比为1:1 ~ 1:5，优选地为1:1 ~ 1:2;反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或二甲 基曱酰胺，优选地为四氢吹喃；反应温度为0-50。C，优选地为10-30°C;反 应时间为24-72小时，优选地为40-60小时。
5、 根据权利要求2, 2-0- (二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸曱酯(III )在NaBH4作用下还原为2-0- ( 二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-丙醇(IV ); 2-0- (二烷基氧基-膦酰基-曱基)-(R)-乳酸甲酯(III )与NaBRj的摩尔 比为1:1 ~ 1:5,优选地为1:2 1:3;反应;容剂为四氢吹喃、二氧六环或二甲 基甲酰胺，优选地为四氪呋喃；反应温度为0-5(TC，优选地为10-30°C;反 应时间为4-72小时，优选地为6-10小时。
6、 根据权利要求2， 2-0- (二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)与对甲苯磺酰氯反应，得到2-0- (二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对曱 苯磺酸酯(V); 2-0- (二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)与对 甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1 ~ 1:6，优选地为1:2~ l:4,;以二曱氨基吡啶为催化剂；反应溶剂为吡，定；反应温度为0-5。C;反应时间为8-12小时。
7、 权利要求1至6所述的方法，制备得到的泰诺福韦(II )的光学纯度在98%以上。
全文摘要
本发明是关于抗病毒药物泰诺福韦酯合成的新工艺，本发明对合成泰诺福韦酯的关键中间体泰诺福韦的制备工艺进行了重大改革，建立了适合工业生产的新工艺。一、(R)-乳酸甲酯与二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯缩合，既引入了二异丙基氧基-膦酰基-甲基，又可以作为羟基的保护基团，缩短了反应步骤；二、用NaBH₄可以选择性还原羧酸酯为醇，而对膦酸酯没有影响；三、腺嘌呤与2-O-(二异丙基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯缩合，水解即可方便地得到关键中间体泰诺福韦(II)，光学纯度可以达到98％以上。
文档编号C07F9/00GK101648974SQ20091015799
公开日2010年2月17日 申请日期2009年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者陈文彪 申请人:广东京豪医药科技开发有限公司