一种泰诺福韦的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种泰诺福韦的制备方法，包括以下步骤：(1)式(III)所示的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，经酰氯/羧酸体系进行酰化反应，合成式(IV)所示的(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤：其中，R为甲基或乙基；(1)在有机溶剂中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤经与甲醇镁交换成式(X)所示的镁盐后，加入对式(VIa)所示的甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(简称：DESMP)缩合生成式(Va)所示的泰诺福韦二乙基酯；(3)泰诺福韦二乙基酯经三甲溴硅烷脱乙基得式(I)所示的泰诺福韦。本发明具有收率高、原料便宜、操作方便且适合工业化生产的优点。
【专利说明】一种泰诺福韦的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种泰诺福韦的制备方法。
【背景技术】
[0002]泰诺福韦(化合物I)，又名替诺福韦，中文全称:(R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基)_腺嘌呤，是一种艾滋病抗病毒药物，泰诺福韦也是效果更好的艾滋病抗病毒药物富马酸泰诺福韦酷(II)的关键中间体。由于泰诺福韦特别是富马酸泰诺福韦酷良好的抗艾滋病活性，临床上大量使用。现有的制备泰诺福韦的方法有很多，但是仍存在一些技术缺陷，如:成本高，大规模制备收率低，制作条件苛刻。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种收率高、成本低、易制备的且适合于工业化生产的泰诺福韦的方法很有必要。
[0003]
【权利要求】
1.一种泰诺福韦的制备方法，包括以下步骤: (1)式(III)所示的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，经酰氯/羧酸体系进行酰化反应，合成式(IV)所示的(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤:
2.如权利要求1所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤⑴中，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与酰氯的投料摩尔比为1:1~2 ;(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与羧酸的投料重量比为I:10~20。
3.如权利要求2所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤⑴中，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与酰氯的投料摩尔比为1:1.5~2 ; (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与羧酸的投料重量比为I:15~20。
4.如权利要求1~3之一所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤(1)中的反应温度在10~20°C。
5.如权利要求1~3之一所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤(1)中的反应温度在10~15°c。
6.如权利要求1~3之一所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述的有机溶剂是甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂。
7.如权利要求1~3之一所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤、甲醇镁、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的投料摩尔比为 1:0.9 ~2:1 ~2。
8.如权利要求7所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤与甲醇镁的投料摩尔比为1:1.1~1.2。
9.如权利要求8 所述的泰诺福韦的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤与甲醇镁的反应在55~60°C条件下进行；镁盐与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合反应在90~100°C条件下进行。
【文档编号】C07F9/6561GK103980319SQ201410168511
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年4月24日 优先权日:2014年4月24日
【发明者】游金宗, 倪芬芬, 林飘飘, 王学杰, 邵爽, 齐德强, 邵国强 申请人:浙江外国语学院