半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物中间体的合成工艺，特别涉及半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关 键中间体的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦酯（TDF) {9-R-[ (2-膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤}是人类免疫缺 陷病毒1型（HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制 病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断 DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市 场范围内令人瞩目的药物之一。
[0003] 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF)是比富马酸替诺福韦酯（TDF)更新一代的替诺 福韦（TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍而清除病毒的能力相当，且有更 高的安全性与耐受性。TAF的两种治疗艾滋病的复方药物已申报FDA，其复方与乙肝治疗的 临床还在进行。结构式如下：
【主权项】
1. 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺，其合成路线为：
式中，X选自甲基、三氟甲基或4-甲基苯基； 包括如下步骤： 在有机溶剂中，（R)-9-(2-羟丙基）腺嘌呤在碱催化与如下式⑴化合物
中间体⑵在碱性溶液中发生水解反应，得到半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体
2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：式⑴化合物是由 亚磷酸二苯酯与多聚甲醛经缩合、酯化反应后得到的，其合成路线如下：
苯基。
3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜中的 至少一种。
4. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：缩合反应中使用的碱为氢化钠、氢化 钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丙醇钠、异丙醇锂或异丙 醇儀。
5. 根据权利要求1、3或4所述的合成工艺，其特征在于：缩合反应中，碱的用量为 (R)-9-(2-羟丙基）腺嘌呤摩尔量的0? 5~5倍。
6. 根据权利要求1、3或4所述的合成工艺，其特征在于：碱性溶液的溶剂为四氢呋喃、 乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种。
7. 根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于：碱性溶液的碱为氢氧化锂、氢氧化钠 或氢氧化钾中的至少一种。
8. 根据权利要求1、3、4或7所述的合成工艺，其特征在于：水解反应中，碱的用量为中 间体2的摩尔量的0. 5~5倍。
9. 根据权利要求1、3、4或7所述的合成工艺，其特征在于：缩合反应和水解反应的反 应温度独立为0~100 °C。
10. 根据权利要求9所述的合成工艺，其特征在于：合反应和水解反应的反应温度独立 为 20 ~50°C。
【专利摘要】本发明公开了半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺，其合成路线为：本发明的合成工艺，避免了现有技术中的苛刻条件，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。
【IPC分类】C07F9-6561
【公开号】CN104817593
【申请号】CN201510206002
【发明人】郑庆泉, 黄世福, 曹徐涛
【申请人】广州同隽医药科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月27日