一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，包括以下步骤：（1）将泰诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯在三乙胺催化下在有机溶剂中进行缩合反应；（2）将步骤（1）的反应物提纯，得到高纯度的泰诺福韦酯自由碱油状物；（3）将自由碱油状物与富马酸成盐，抽滤，干燥，得到高纯度富马酸泰诺福韦酯；步骤（2）的提纯方法为：反应结束后，加水和有机溶剂萃取，分为有机层和水层，有机层加水用酸性物质调pH至酸性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入水层，水层加有机溶剂用碱性物质调pH至中性或碱性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入有机层干燥，真空浓缩得到高纯度的泰诺福韦酯自由碱油状物。本发明制得的产品摩尔收率高、产品纯度高、杂质含量低。
【专利说明】一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明提供了一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，属于医药化合物制备方法的【技术领域】。
【背景技术】
[0002]富马酸泰诺福韦酯(I)(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF),化学名:9- [(R) -2-[[双[[(异丙氧擬基)氧基]甲氧基]憐酸基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是由美国Glead Sciences公司研发，2001年10月首次在美国上市。它具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷磷酸酯类化合物，是泰诺福韦(II)(化学名:(R)-9- (2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤)的前药，进入人体后很快水解释放泰诺福韦，产生抗病毒作用。
[0003]富马酸泰诺福韦酯和泰诺福韦的化学结构如下所示:
【权利要求】
1.一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，包括以下步骤: (1)将泰诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯在三乙胺催化下，在有机溶剂中进行缩合反应； (2)将步骤(1)的反应物进行提纯，得到高纯度的泰诺福韦酯自由碱油状物； (3)将步骤(2)自由碱油状物与富马酸成盐，抽滤，干燥，得到高纯度富马酸泰诺福韦酷； 其特征在于所述步骤(2)的提纯方法为:反应结束后，加水和有机溶剂萃取，分层为有机层和水层，有机层加水用酸性物质调pH至酸性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入水层，水层加有机溶剂用碱性物质调PH至中性或碱性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入有机层，干燥有机层，0.07MPa-0.1MPa真空浓缩得到高纯度的泰诺福韦酯自由碱油状物。
2.如权利要求1所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.如权利要求1所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
4.如权利要求1所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中的酸性物质为硫酸、盐酸、磷酸或冰乙酸。
5.如权利要 求1所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中，调pH至酸性，pH范围为:1.0-3.0。
6.如权利要求1所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中的碱性物质为三乙胺、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液。
7.如权利要求1所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中，调pH值至中性或碱性，pH范围为7.0-9.5。
8.如权利要求7所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中，泰诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯反应温度控制在50~70°C。
9.如权利要求8所述高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于:所述的步骤(O中泰诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯的缩合反应路线如下:
【文档编号】C07F9/6561GK103880884SQ201410106443
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月21日 优先权日:2014年3月21日
【发明者】童小兵, 陈良, 季海杰, 陶伟锋, 王玮, 吕建国, 樊友斌, 谢立龙 申请人:浙江苏泊尔制药有限公司