以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法
【专利摘要】一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法，属于药物共晶【技术领域】。本发明制备得到的阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶空间群为单斜晶系，一个阿德福韦分子和一个3,5-二羟基苯甲酸分子和一个水分子分别通过氢键结合在一起构成阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶的基本结构单元。本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为水，采用方法为回流-溶液共结晶法，由于阿德福韦在冷水中微溶，易溶于热水，通过回流使药物与前驱体充分溶解，放烘箱保温一段时间后，冷却即有晶体结晶出来。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗乙型肝炎病的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。
【专利说明】以3, 5- 二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物共晶【技术领域】，具体涉及一种以3，5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法。
【背景技术】
[0002]1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了 “锁一钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了 “超分子” 一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了 “超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征:a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。
[0003]运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分(API)，传统上一直`局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。
[0004]药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。
[0005]对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种以3，5- 二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其该药物共晶的制备方法。
[0007]本发明所选用原料药阿德福韦作为药物共晶的活性成分(API)，选用3，5- 二羟基苯甲酸为共晶前驱体，从而制备得到新型结构阿德福韦的药物共晶。
[0008]本发明所选的溶剂为水，是非常洁净的资源。采用的制备方法为回流-溶液共结晶法，由于阿德福韦在冷水中微溶，易溶于热水，通过回流使药物与前驱体充分溶解，放烘箱保温一段时间后，冷却即有晶体结晶出来。
[0009]本发明中用到的药物活性成分(API)阿德福韦的化学名称为:9-[2_(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，分子式为=C8H12N5O4P,其结构式如a式所示。
[0010]本发明中用到的共晶前躯体(cocrystal former)为3，5_ 二羟基苯甲酸,分子式为=C7H6O4，其结构式如b式所示。
[0011]
【权利要求】
1.一种以3，5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶，其特征在于:阿德福韦共晶沿[100]方向通过O-H...Ν氢键和Ji...Ji堆积作用形成一条一维链，其中，阿德福韦磷酸上的O原子作为氢键受体与水分子上的H原子作为给体形成氢键，水分子上的O原子作为氢键受体与阿德福韦磷酸上的H原子作为给体形成氢键；阿德福韦分子中的不饱和六元环与3，5-二羟基苯甲酸分子中的苯环在[100]方向存在π...Ji堆积作用，六元环与苯环两平面之间的距离分别为3.606和3.599 Α;阿德福韦共晶沿[010]方向通过N-H...0和0-Η...0氢键形成一维链状结构，其中，阿德福韦分子中磷酸上的H原子作为氢键给体与水分子中的O原子作为受体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为受体形成氢键；阿德福韦分子中氨基上的H原子作为氢键给体与相邻的阿德福韦分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；阿德福韦共晶在[001]方向上通过N-H...0和0-Η...0氢键形成一维链状结构，其中，3，5- 二羟基苯甲酸分子中羟基上的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为氢键受体形成氢键；阿德福韦分子中的氨基上的H原子作为氢键给体分别于3，5-二羟基苯甲酸中羧基上的O原子和阿德福韦磷酸上的O原子形成双重氢键，从而构成阿德福韦共晶的三维网状结构，阿德福韦_3，5-二羟基苯甲酸药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长 a=6.96~7.46A, b=11.88~12.38A, c=21.61~22.11A,轴角 α =89.80 ~90.30 °，β =90.29~90.79 °，Y =89.80~90.30 °，并且其XRD谱特征峰值出现在14.47 °~14.97° , 16.00° ~16.50° , 18.58° ~19.08° , 19.35° ~19.85° ,22.51° ~23.01°，23.28° ~23.78° ,25.01° ~25.51° ,25.59° ~26.09°。
2.权利要求1所述的以3，5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶的制备方法，其步骤如下: (1)将阿德福韦和3，5-二羟基苯甲酸按摩尔比1:1~2:1混合置于圆底烧瓶中，加入去离子水10~20mL,放入Icm大小的磁力搅拌子； (2)在圆底烧瓶上架好回流装置，升高反应体系的温度至90~95°C，反应体系开始回流，然后开启冷凝水并同时开启磁力搅拌器，搅拌下反应2~4h ; (3)搅拌 停止后将反应液过滤，将滤液置于透明玻璃小瓶中加盖密封后于60~90°C烘箱中放置3~5天，然后再于室温环境下密封放置24~48h，有晶体生成，即为阿德福韦药物共晶。
【文档编号】C07C65/03GK103864850SQ201410106070
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月20日 优先权日:2014年3月20日
【发明者】张晓明, 朱广山, 张婷, 孟凡欣, 王艳珍, 王正阳, 杨东生, 苏红敏, 任浩, 陈思如, 袁碧贞 申请人:吉林大学珠海学院