盐酸雷洛昔芬的关键中间体及其中间产物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-取代)乙氧基]苯基]-甲酮和盐酸雷洛昔芬的关键中间体的制备方法，包括：在路易斯酸作用下，式Ⅳ结构的化合物与式Ⅲ结构的化合物发生付克酰基化反应，得到式Ⅱ结构的目标产物；将式Ⅱ结构的目标产物和哌啶混合，进行N-烷基化反应，得到式Ⅰ结构的化合物，即盐酸雷洛昔芬的关键中间体；原料易得，合成步骤少，反应条件要求低，生产成本低，适合工业化生产，具备广阔的应用前景。
【专利说明】盐酸雷洛昔芬的关键中间体及其中间产物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的制备领域，具体涉及一种[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(l-取代)乙氧基]苯基]-甲酮的制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride,商品名为Evista),化学名为[6_轻基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐，是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)。这种药物能干扰雌激素(estrogen)的某些活动，模拟雌激素的其它作用。在预防绝经期骨质疏松症方面有效，因它能代替雌激素提高骨质密度。1998年I月FDA (美国食品药品监督管理局)批准Lily制药公司的盐酸雷洛昔芬用于预防骨质疏松。盐酸雷洛昔芬为选择性雌激素受体调节剂(selective estrogenreceptor modulator, SERM),在不同组织中具有不同程度的雌激素激动或拮抗作用。
[0003]
【权利要求】
1.一种[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(l-取代)乙氧基]苯基]-甲酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 在路易斯酸作用下，式IV结构的化合物与式III结构的化合物发生付克酰基化反应，得到式II结构的目标产物，即6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1_取代)乙氧基]苯基]-甲酮；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为二氯化锌、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼、三氯化铁中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的式IV结构的化合物与路易斯酸的摩尔比为1:0.1~5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的付克酰基化反应在溶剂中进行，所述的溶剂为极性非质子溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、硝基苯中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的付克酰基化反应的条件为:在10°C~120°C反应2~60小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的付克酰基化反应的条件为:在10°C~120°C反应4~24小时。
8.—种盐酸雷洛昔芬的关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 在路易斯酸作用下，式IV结构的化合物与式III结构的化合物发生付克酰基化反应，得到式II结构的目标产物，即6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1_取代)乙氧基]苯基]-甲酮；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应的温度为10°C~120。。。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应在无溶剂条件下进行；所述N-烷基化反应在无催化剂条件下进行。
【文档编号】C07D333/56GK104031022SQ201410105758
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年3月20日 优先权日:2014年3月20日
【发明者】杨叶伟, 张韬, 沈正荣 申请人:浙江省医学科学院