专利名称：复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种预防及治疗绝经 后妇女骨质疏松症的主要药物 盐酸酸雷洛昔芬和黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮组成的复方盐酸雷洛昔芬片及其制备 方法。背景技术：
盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride,RH)为非留体苯并噻 吩衍生物，化学名[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1_哌啶基) 乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，是美国Lilly公司开发的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)， 于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛 应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松的药物。RH属于第二代SERMs，对不同的组织有不同作用，并具有双向作用，对骨组织和脂 质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺却发挥对抗雌激素的作用，主 要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。由于这一组织选择性，在临床应用于骨质疏松症治 疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。RH作为第二代SERMs，与第一代他莫西芬(SERMs的一种)相比，抗雌激素样作用 更强，而雌激素样作用更弱，即在子宫和乳腺起抗雌激素样作用，但是在骨骼肌表现为雌激 素样作用。其不良反应主要为增加了静脉血栓栓塞的风险，用药后患者可出现面部潮红和 下肢痉挛痛，并且目前对RH的研究表明，口服RH之后有大约60%很快被吸收，但是其生物 利用度却只有2%。近年来，鉴于异黄酮类成分在治疗绝经后妇女更年期综合症中表现出较强的优 势，科研工作者越来越重视异黄酮类成分的雌激素活性作用。与此同时，研究发现在300种 植物中含有与人体内雌激素(Estrogen，Ε)有类似化学结构的一类物质，将这类物质叫做 植物雌激素(Phytoestrogen，ΡΕ)，此类物质能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受 体，从而具有雌激素样和抗雌激素样活性。PE具有广泛的药理效应，尤其是治疗与激素相关 的疾病，因无明显毒副作用，受到世界上越来越多的科学工作者的重视。黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮的化学结构与雌激素十分相似，属于ΡΕ，能够与 雌激素受体结合，发挥雌激素样作用或抗雌激素作用，在体内雌激素水平低时，表现为雌激 素样作用，而体内雌激素水平高时，则表现为抗雌激素作用。菜素或燃料木黄酮均有明显的 抗骨质疏松作用，其作用机制可能与其拟雌激素作用有关。由于菜素或燃料木黄酮对生殖 器官影响小，且有降低肿瘤、心血管病发生的有益作用，现很多研究把它作为雌激素替代物 防治绝经后骨质疏松症。有关文献报道，RH经口服给药后可以很快地被吸收(60% )，但其生物利用度却只 有2%。研究发现，其原因是由于吸收过程中肠粘膜上皮细胞的代谢作用引起的，且主要为 II相代谢，这种代谢作用主要发生在肠，而并非主要发生在肝脏。通过对这种代谢途径的研 究发现，该代谢途径与异黄酮类成分的体内代谢途径相类似。由于RH自身在临床应用中的不足和PE类所体现的优势，本发明将RH和黄酮类成 分芹菜素或燃料木黄酮组方制成RH-PE片来提高RH的生物利用度，减少RH的用量，降低副 作用，从而提高其临床疗效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种服用方便、生物利用度高、不良反应小的复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法。本发明提供了一种复方盐酸雷洛昔芬片，它含有10 20%盐酸雷昔洛昔芬 (RH) ；25 35%芹菜素或燃料木黄铜，35 40%乳糖，5 10%聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)， 5 10%交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，5 10%羟丙基甲基纤维素(HPMC)，1 5%硬脂酸 镁。上述的复方盐酸雷洛昔芬片中，RH的量占复方盐酸雷洛昔芬片总重量的10% 20%， 较佳地为14 16%，最佳是15%，盐酸雷昔洛昔芬与芹菜素(或燃料木黄铜)的最佳比例 是1 2，每片含盐酸雷昔洛昔芬50mg。本发明提供了复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法，它包括步骤1)将盐酸雷昔洛昔芬、芹菜素(或燃料木黄铜)分别粉碎，过100目筛，然后按比 例混合；2)加入过100目筛的乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ，混合混勻；3)加入用湿润剂预先溶解的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP-K30)，制成软材；4)将制得的软材用20目筛湿法制粒，60°C干燥至含水量约为2% 3%，加交联聚 乙烯吡咯烷酮(PVPP)和硬脂酸镁混勻；5)压片，制得复方盐酸雷洛昔芬片。所述的湿润剂是浓度30 70 %的乙醇溶液，具体是将羟丙基甲基纤维素(HPMC) 配制成5 7% (重量g/体积ml)的乙醇溶液；聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)配制成5 10% (重量g/体积ml)的乙醇溶液。所述润湿剂也可以是水溶液。本发明提供的复方盐酸雷洛昔芬片，主用于治疗妇女绝经后骨质疏松症，效果更 优、毒副作用小。施用方法每日口服一片(以盐酸雷洛昔芬计50mg)本发明采用主药盐酸雷洛昔芬加辅助药黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮制成 RH-PE片来提高RH的生物利用度，减少RH的用量，用内外加法加入崩解剂的方法，提高了其 崩解效果。因黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮的配伍组合应用，使主药成分盐酸雷洛昔芬代 谢途径发生变化，提高了其进入体循环和靶部位的血药浓度，与市售制剂相比，减少了盐酸 雷洛昔芬的剂量，降低了其静脉栓塞不良反应发生率。
图1为本发明制备的复方盐酸雷洛昔芬片和市售RH的累积溶出曲线。图2为本发明制备的复方盐酸雷洛昔芬片和市售RH的大鼠体内药时曲线图。
具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明要求保护的是复方盐 酸雷洛昔芬片，本发明实施的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在 本发明的构思前提下，凡涉及到复方盐酸雷洛昔芬片的处方、制备方法都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。实施例1制备1000片复方盐酸雷洛昔芬片，该复方盐酸雷洛昔芬片含有活性药物盐酸雷 洛昔芬和辅药及其它赋形剂，具体包括盐酸雷洛昔芬50g芹菜素(燃料木黄酮)IOOg交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)20g乳糖125g羟丙基甲基纤维素(HPMC)20g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ25g硬脂酸镁IOg复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法 1)将原料盐酸雷洛昔芬和芹菜素(或燃料木黄酮)分别粉碎，分别过100目筛，然 后按处方量比例12混合；2)将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)过100目筛，混勻，按处方量加入步骤1)的 混合物中；3)取处方量羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)，分别用30% 70%乙醇水溶液溶解，配制成黏合剂；然后加入到步骤2)制备的混合物中，制成软材；每Ig 羟丙基甲基纤维素(HPMC)所用的乙醇水溶液的体积为1. 0 3. Oml ；每Ig聚乙烯吡咯烷 酮(PVP-KJ所用的乙醇水溶液的体积为1. 0 3. Oml ；4)将步骤3)制提的软材用20目筛湿法制粒，60°C干燥至含水量约为2% 3%， 然后取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和硬脂酸镁加入干颗粒中，混勻，测定颗粒中 盐酸雷洛昔芬的含量，按每片含盐酸雷洛昔芬50mg的规格，计算片重，压片，制得本发明所 提供的复方盐酸雷昔洛昔芬片。组分盐酸雷洛昔芬和芹菜素的总量占复方盐酸雷洛昔芬片总重量，较佳的是 40 50%，盐酸雷洛昔芬的含量为总量的10 20%，较佳地为14 16%，最佳是15% ； 盐酸雷洛昔芬芹菜素(或燃料木黄酮)的比例是1 1.5 1 3，最佳为1 2;本发明所述的药物组合物中组分芹菜素，完全可以替换为燃料木黄铜，其制备方 法相同；本发明所述的药物组合物中所含有的片剂制备所需的赋形剂包括稀释剂、崩解 齐U、润滑剂和润湿剂，本发明所述的乳糖作为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ、羟丙基甲 基纤维素(HPMC)为混合黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂；乙醇水溶液，或水溶液为润湿剂，交联 聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)为崩解剂。实施例2制备1000片复方盐酸雷洛昔芬片，该复方盐酸雷洛昔芬片含有活性药物盐酸雷 洛昔芬和辅药及其它赋形剂，具体包括盐酸雷洛昔芬50g芹菜素(燃料木黄酮)90g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)20g
乳糖130g羟丙基甲基纤维素(HPMC)23g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ20g硬脂酸镁17g复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法1)将原料盐酸雷洛昔芬和芹菜素(或燃料木黄酮)分别粉碎，分别过100目筛，然 后按处方量比例混合；2)将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)过100目筛，混勻，按处方量加入步骤1)的 混合物中；3)取处方量羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)，分别用30% 70%乙醇水溶液溶解，配制成黏合剂；然后加入到步骤2)制备的混合物中，制成软材；4)将步骤3)制提的软材用20目筛湿法制粒，60°C干燥至含水量约为2% 3%， 然后取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和硬脂酸镁加入干颗粒中，混勻，测定颗粒中 盐酸雷洛昔芬的含量，按每片含盐酸雷洛昔芬50mg的规格，计算片重，压片，制得本发明所 提供的复方盐酸雷昔洛昔芬片。实施例3制备1000片复方盐酸雷洛昔芬片，该复方盐酸雷洛昔芬片含有活性药物盐酸雷 洛昔芬和辅药及其它赋形剂，具体包括盐酸雷洛昔芬50g芹菜素(燃料木黄酮)IlOg交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)20g乳糖125g羟丙基甲基纤维素(HPMC)20g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ20g硬脂酸镁5g复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法1)将原料盐酸雷洛昔芬和芹菜素(或燃料木黄酮)分别粉碎，分别过100目筛，然 后按处方量比例混合；2)将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)过100目筛，混勻，按处方量加入步骤1)的 混合物中；3)取处方量羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K3tl)，分别用30% 70%乙醇水溶液溶解，配制成黏合剂；然后加入到步骤2)制备的混合物中，制成软材；4)将步骤3)制提的软材用20目筛湿法制粒，60°C干燥至含水量约为2% 3%， 然后取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和硬脂酸镁加入干颗粒中，混勻，测定颗粒中 盐酸雷洛昔芬的含量，按每片含盐酸雷洛昔芬50mg的规格，计算片重，压片，制得本发明所 提供的复方盐酸雷昔洛昔芬片。实施例4本发明与市 售制剂溶出度的比较取本发明产品复方盐酸雷洛昔芬片按现行《中华人民共和国药典》2005版二部(附录XC)溶出度测定法第一法测定。采用转篮法以0. Imol · L-1盐酸900mL为溶剂，温度 为37士0. 5°C，转速为IOOr · mirT1。取同批号样品6片，分别放入6个杯中，立即计时，并 在3、5、10、15、20、30、45、60min时取样IOml (同时补充等体积同温介质)，用0. 8 μ m滤膜滤 过，取续滤液4ml，置IOmL容量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇勻，作为供试液，照上述方 法测定，计算ΔΑ值，代入回归方程，计算每片的累积溶出百分率。以市售RH片为对照。参照附图1可以看出 本发明所提供的复方盐酸雷洛昔芬片主要有效成分的累积 溶出量和稳定性相比市售制剂大大提高。进入体循环和靶部位(骨)的有效药物的量的增 力口，保证了其发挥药效的同时，降低了对其它脏器的危害，提高了病人用药的顺应性和安全 性。实施例5复方RH片体内生物利用度研究①色谱条件色谱柱:Hypersil GOLD (250mmX4. 6mm, 5 μ m)；流动相甲醇水 三乙胺冰醋酸=60 40 0. 05 0.05;检测波长289歷；流速1.01111^1^11-1;柱温 250C ；进样量:20yLo②血浆样品的预处理精密吸取血样150 μ L至Eppen-dorf试管中，加入150 μ L K2HPO4 (0. SmoL-L"1)与750 μ L庚烷和醋酸乙酯(50 50)的混合提取溶剂，漩涡混合30秒 使充分混勻，于3200转份，离心10分钟。将样品置于-35 -40°C的异丙醇浴中10分钟， 上层(庚烷和醋酸乙酯层)转移至玻璃离心管中，于45°C氮气吹干，残渣用流动相溶解，取 20 μ L按①项下条件进样。③标准曲线的绘制分别精密吸取空白血浆lmL，置于IOmL具塞试管中，各加入对 照品溶液0. 05,0. 1,0. 25,0. 4,0. 8mL，按②项下操作，进样20 μ L，记录峰面积(流出曲线与 基线构成之面积)，以测定的峰面积(A)为纵坐标，相应的对照品溶液浓度(C)为横坐标，进 行线性回归，得出标准曲线方程。④给药方案与血样采集取SD大鼠8只，随机分为复方RH片组和市售RH片组， 每组4，分别灌胃(10. 7mg · kg"1)给予复方RH溶液和RH溶液2mL。给药后0、0. 5、0. 75、1、 2、4、6、8、12、24、48、72、96、144、192小时于眼眶静脉丛取血0. 5mL置肝素预处理的试管中， 于3000转/分，离心10分钟，分离出血浆，-40°C保存待测。按①项测定血浆中RH浓度。⑤由绘制的药时曲线图上直接读取Cmax和Tmax，用梯度法计算AUC。⑥生物利用度计算生物利用度是指所制备的复方RH片中的药物被吸收之后进入 血液的速度和程度。以市售RH片为对照药片，复方RH片为样品药片，用下述公式计算生物 利用度(F)。
权利要求
1.一种复方盐酸雷洛昔芬片，其特征在于，它由以下组分构成10 20盐酸雷昔洛 昔芬(RH) ；25 35%芹菜素或燃料木黄铜，35 40%乳糖，5 10%聚乙烯吡咯烷酮 (PVP-K30)，5 10%交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，5 10%羟丙基甲基纤维素(HPMC)，1 5%硬脂酸镁，以上单位均为重量百分比。
2.根据权利要求1所述的复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法，其特征在于，它包括步骤1)分别取盐酸雷昔洛昔芬、芹菜素，分别粉碎，分别过100目筛，然后以处方量比例混合；2)将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ过100目筛，混勻，加入步骤1)的混合物中；3)将羟丙基甲基纤维素(HPMC)配制成5 7%的乙醇溶液；聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ 配制成5 10 %的乙醇溶液，然后加入到步骤2)的混合物中，制成软材，所述的乙醇溶液浓 度为30 70% ；4)将步骤3)制提的软材用20目筛湿法制粒，60°C干燥至含水量约为2% 3%，加入 交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和硬脂酸镁混勻5)压片，制得权利要求1所述的复方盐酸雷昔洛昔芬片。
3.根据权利要求1所述的复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法，其特征在于，它包括步骤1)分别取盐酸雷昔洛昔芬、燃料木黄铜，分别粉碎，分别过100目筛，然后以处方量比 例混合；2)将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ过100目筛，混勻，加入步骤1)的混合物中；3)将羟丙基甲基纤维素(HPMC)配制成5 7%的乙醇溶液；聚乙烯吡咯烷酮(PVP-KJ 配制成5 10%的乙醇溶液，然后加入到步骤2)的混合物中，制成软材；4)将步骤3)制提的软材用20目筛湿法制粒，60°C干燥至含水量约为2% 3%，加入 交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和硬脂酸镁混勻5)压片，制得权利要求1所述的复方盐酸雷昔洛昔芬片。
全文摘要
本发明涉及一种复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法，主要用于治疗妇女绝经后的骨质疏松症。它含有10～20％盐酸雷昔洛昔芬RH；25～35％芹菜素或燃料木黄铜，35～40％乳糖，5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)，5～10％交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，5～10％羟丙基甲基纤维素(HPMC)，1～5％硬脂酸镁。所述制备方法包括步骤将盐酸雷洛昔芬和芹菜素或燃料木黄铜粉碎，混合后加乳糖、PVPP混匀，再加入用润湿剂溶解的HPMC、PVP-K30，制成软材，制粒，干燥，加入PVPP和硬脂酸镁，压片，制得复方盐酸雷洛昔芬片。本发明通过合理配伍，显著提高了盐酸雷洛昔芬的生物利用度。
文档编号A61P5/32GK102000078SQ201010517539
公开日2011年4月6日 申请日期2010年10月25日 优先权日2010年10月25日
发明者李一梅 申请人:李一梅