一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
【专利摘要】一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，属于富马酸替诺福韦二吡呋酯合成【技术领域】。包括以下步骤：制备替诺福韦二吡呋酯、制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯。其中精制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤采用65%乙醇溶液作为富马酸替诺福韦二吡呋酯重结晶溶剂，在低温5~10摄氏度环境中放置3~6小时，自然析出结晶。本发明的制备方法克服了富马酸替诺福韦二吡呋酯制备过程中有机残留和副反应物过高的问题，总收率可达到40%以上，并且最终产物中富马酸替诺福韦二吡呋酯含量高，重结晶过程操作简便，成本低，无有毒有害副反应及产物。
【专利说明】-种富马酸替诺福韦二[]比巧目旨的制备方法
【技术领域】
[0001] 一种富马酸替诺福韦二化巧醋的制备方法，属于富马酸替诺福韦二化巧醋合成技 术领域。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦二化巧醋，分子量635. 51。分子式。品抓〇1开'〔化〇4。富马酸替诺 福韦二化巧醋分子中存在1个手性中也，为R-对映体。富马酸替诺福韦二化巧醋结构式：
【权利要求】
1. 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，由制备替诺福韦二吡呋酯、制备富马酸 替诺福韦二吡呋酯粗品、精制富马酸替诺福韦二吡呋酯三个步骤实现，其特征在于，所述精 制富马酸替诺福韦二吡呋酯步骤依次为异丙醇重结晶、乙醇重结晶、解盐和成盐。
2. 根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所 述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成： 1) 异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应瓶中，加入异 丙醇，搅拌加热至5(T55°C，待反应液溶清后继续搅拌2(T30分钟，停止加热，自然冷却至室 温，换用用冰水浴冷却至5~10°C，保持恒温搅拌析晶1~2小时，抽滤获得滤饼；将滤饼用少 量异丙醇淋洗，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物； 2) 乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应瓶中，向反应 瓶中加入体积分数为60?75%的乙醇水溶液，搅拌加热至5(T55°C，继续搅拌20?30分钟待反 应液溶解澄清后；停止加热，自然冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5~10°C，保持恒温搅拌 析晶广2小时；抽滤获得滤饼；将滤饼用乙醇淋洗，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯 乙醇重结晶产物； 3) 解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应瓶中，加入水、乙酸乙酯 搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠调Ph至疒8,搅拌反应1~2小时；向反应瓶中加入乙酸乙酯萃 取2~4次，合并萃取获得的乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相，获得萃取液；向萃 取液中加入无水硫酸钠搅匀，过滤获得滤液，将滤液4(T45°C减压浓缩，离心甩滤获得富马 酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物； 4) 成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用异丙醇转移至反应瓶中，加入富马酸， 反应液加热至5(T55°C，保持5(T55°C恒温f 2小时后停止加热；反应瓶中液体冷却至30°C 左右时，换冰浴冷却至5~10°C，继续析晶1~2小时，抽滤获得滤饼，将滤饼35~45°C下真空干 燥1(T20小时，即得。
3. 根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所 述精制富马酸替诺福韦二吡呋酯由以下步骤组成： 1) 异丙醇重结晶：将制备获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应瓶中，加入异 丙醇，搅拌加热至52°C，待反应液溶清后继续搅拌25分钟，停止加热，自然冷却至室温，换 用用冰水浴冷却至7°C，保持恒温搅拌析晶1. 5小时，抽滤获得滤饼；将滤饼用少量异丙醇 淋洗，真空40°C干燥，离心甩滤获得富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物； 2) 乙醇重结晶：将富马酸替诺福韦二吡呋酯异丙醇重结晶产物加入反应瓶中，向反应 瓶中加入体积分数为65%的乙醇水溶液，搅拌加热至52°C，继续搅拌25分钟待反应液溶解 澄清后；停止加热，自然冷却至室温，换用用冰水浴冷却至5°C，保持恒温搅拌析晶1. 5小 时；抽滤获得滤饼；将滤饼用乙醇淋洗，真空45°C干燥7小时，离心甩滤获得富马酸替诺福 韦二吡呋酯乙醇重结晶产物； 3) 解盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇重结晶产物加入反应瓶中，加入水、乙酸乙酯 搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠调Ph至7. 5,搅拌反应1小时；向反应瓶中加入乙酸乙酯萃取 3次，合并萃取获得的乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相，获得萃取液；向萃取液 中加入无水硫酸钠干燥40分钟，过滤获得滤液，将滤液40°C减压浓缩，离心甩滤获得富马 酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物； 4)成盐：将富马酸替诺福韦二吡呋酯解盐产物用异丙醇转移至反应瓶中，加入富马酸， 反应液加热至5(T55°C，保持5(T55°C恒温f 2小时后停止加热；反应瓶中液体冷却至30°C 左右时，换冰浴冷却至5~10°C，继续析晶1~2小时，抽滤获得滤饼，即得。
4. 根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所 述的制备替诺福韦二吡呋酯步骤的具体操作为： 1) 将N-甲基吡咯烷酮加入反应瓶中，先向反应中加入替诺福韦搅匀，再加入三乙胺和 四丁基溴化铵搅匀，在氮气保护条件下加热反应瓶；反应瓶中液体加热至45飞0°C时，加入 氯甲基碳酸异丙酯，并继续搅拌3~5小时，停止加热，待反应瓶中液体降温至25~35°C时加 入环己烷洗涤，除去环己烷相，保留洗涤后液体； 2) 向3(T35°C的洗涤后液体中加入水和乙酸乙酯进行萃取，萃取三遍，合并有机相液 体； 3) 将步骤2)获得的有机相液体，先使用质量百分比2~7%的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再 使用质量百分比〇. 005、. 02%的氨水洗涤三遍，最后再用饱和氯化钠进行洗涤两遍；洗涤 后的有机相液体经无水硫酸钠干燥、过滤获得滤液；向滤液中加入环己烷，减压蒸馏后即得 替诺福韦二批呋酯。
5. 根据权利要求4所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，步 骤1)所述加入氯甲基碳酸异丙酯时，同时搅拌3. 5小时，达到反应终点。
6. 根据权利要求4所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，步 骤2)中所述使用质量百分比5%的碳酸氢钠进行洗涤一遍，再使用质量百分比0. 01%的氨 水洗涤三遍，最后再用饱和氯化钠进行洗涤两遍。
7. 根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所 述的制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品步骤的具体操作为： 1) 制得替诺福韦二吡呋酯用异丙醇转移至反应瓶中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸，力口 热至5(T55°C反应1?2小时； 2) 停止加热，冷却至25~35°C时，换冰浴冷却至5~10°C析晶1~2小时后，抽滤获得滤饼， 用异丙醇淋洗滤饼，并对淋洗后的滤饼进行离心；对离心后的滤饼真空4(T45°C温度下干 燥1(T15小时，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品。
8. 根据权利要求7所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，步 骤2)中停止加热，冷却至30°C时，换冰浴冷却至7°C析晶1.5小时后，抽滤获得滤饼，用异丙 醇淋洗滤饼，并对淋洗后的滤饼进行离心；对离心后的滤饼真空40°C温度下干燥15小时， 即得富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品。
【文档编号】C07C57/15GK104447868SQ201410734426
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月6日 优先权日:2014年12月6日
【发明者】闫敬武, 邸春盛, 王迪杰, 张大权, 杜成德 申请人:山东世博金都药业有限公司